一种4‑氨基‑2‑甲基‑5‑(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑氨基‑2‑甲基‑5‑(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，3‑甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4‑氨基‑2‑甲基‑5‑(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ。本发明专利技术的原料来源广、价格低廉，合成方法生产操作简单，对工艺设备要求低，不需要无水无氧，高压氢化等苛刻的生产条件，反应条件温和，易于工业规模化生产；且工艺简单，生产周期短，生产效率较高，生产方法绿色环保，适宜于工业化大规模生产。

A 4 amino 2 methyl 5 (Xiu Jiaji) synthesis of pyrimidine hydrobromide

The invention discloses a 4 amino 2 methyl 5 (Xiu Jiaji) synthesis of pyrimidine hydrobromide, 3 methoxypropionitrile and get the formyl intermediate ethyl formate sodium A in the presence of sodium methoxide; sodium sulfate and two A intermediates obtained by reaction of methyl B and B intermediates; intermediates acetamidine hydrochloride was synthesized from C intermediates; intermediates C and hydrobromic acid reaction to obtain the target product 4 amino 2 methyl 5 (Xiu Jiaji) pyridine hydrobromide 1. The invention has wide raw material sources, low price, synthetic production method has the advantages of simple operation, low requirements on equipment, do not need water and oxygen, high pressure hydrogenation in harsh production conditions, mild reaction conditions, easy to industrial scale production; and has the advantages of simple process, short production cycle, high production efficiency, the production method of green environmental protection, suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法。
技术介绍
4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐是一种重要的药物中间体，最早用于维生素B1的全合成，也可用于其他高级药物的重要合成砌块。维生素B1又称硫胺素，是已经确定的第一个B族维生素。硫胺素依赖酶作为一个与能量代谢有关的几种酶的辅助因子，它是重要的神经递质的合成和生产，减少氧化应激防御中使用的物质。维生素B1主要存在于种子的外皮和胚芽中，目前人们所用的维生素B1都是化学合成的产品。关于4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成文献报道较少。主要有以下几种方法：方法一：1937年，默克公司的JosephK.C，RobertrW等人报道了用3-乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯先甲酰化，甲酰化产物和盐酸乙脒缩合得到4-羟基-2-甲基-5-乙氧乙基嘧啶，嘧啶环在三氯氧磷条件下回流得到4-氯代嘧啶，4-氯代嘧啶再和浓氨水发生氨解反应得到4-氨基-2-甲基-5-乙氧乙基嘧啶，最后在氢溴酸醋酸体系下回流得到目标化合物。所用的工艺路线如下：方法二：1940年DonaldpPicee等人报道了用4-氨基-2-甲基-5-氰基嘧啶作为起始原料制备4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法。4-氨基-2-甲基-5-氰基嘧啶先氰基水解，得到4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-甲酸，嘧啶甲酸在浓硫酸甲醇条件下发生甲酯化反应，得到的嘧啶甲酯发生肼解反应得到嘧啶甲酰肼，甲酰肼和苯磺酰氯反应，得到甲酰肼的苯磺酰化产物，最后在碱性条件下进行还原得到4-氨基-2-甲基-5-甲酰基嘧啶，4-氨基-2-甲基-5-甲酰基嘧啶被还原试剂还原得到4-氨基-2-甲基-5-(羟甲基)嘧啶，最后溴代得到目标产物。具体的工艺方案如下：4-氨基-2-甲基-5-氰基嘧啶是现代合成维生素B1的重要中间体，价格昂贵，国内目前生产厂家也比较少。上述方法一和方法二工艺路线冗长，反应复杂，收率较低，成本高昂，限制了其在生产中的应用。方法三：美国专利US2016122319公开了一种由4-氨基-2-甲基-5-氰基嘧啶在加压条件下直接进行氢化还原的简便方法，需要20公斤的压力才能实现，同样限制了其在实际生产中的应用。可见，以上工艺方案存在反应步骤多，操作繁琐，分离纯化困难，成本高昂，不符合环保要求等缺陷，因此，急需研发一种合成路线短、操作简单、成本低、绿色环保的4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；合成路线为：进一步地，步骤S1反应所用溶剂为醚类、芳香烃类或醇类中的任意一种。醚类优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环或异丙醚；芳香烃类优选为甲苯、苯或二甲苯；醇类优选为甲醇、乙醇或异丙醇。进一步地，步骤S2反应所用溶剂为卤代烃类或芳香烃类中的任意一种。氯代烃类优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或1,1,2,2-四氯乙烷；芳香烃类优选为甲苯或苯。进一步地，步骤S3反应所用溶剂为醇类、酰胺类或亚砜类中的任意一种。醇类优选为乙醇、甲醇或异丙醇；进一步地，步骤S4反应所用溶剂为有机酸或水。有机酸优选为醋酸、甲酸或丙酸。进一步地，步骤S1、S2和S3的反应温度为0～100℃。进一步地，步骤S4的反应温度为0～150℃。本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术的起始原料3-甲氧基丙腈国内已经实现规模化工业生产，也可以由更加便宜的丙烯腈自行制备，同时本专利技术的其他原料试剂均为常见试剂，这些原料易得，且成本低廉；(2)本专利技术的合成方法生产操作简单，对工艺设备要求低，不需要无水无氧，高压氢化等苛刻的生产条件，反应条件温和，易于工业规模化生产；(3)本专利技术合成4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的方法，工艺简单，生产周期短，生产效率较高，生产方法绿色环保，适宜于工业化大规模生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的描述，本专利技术的保护范围不局限于以下所述：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，合成路线为：实施例1：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；所用溶剂为四氢呋喃，反应温度为0℃；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；所用溶剂为乙醇，反应温度为0℃；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；所用溶剂为醋酸，反应温度为0℃。实施例2：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；所用溶剂甲基四氢呋喃，反应温度为100℃；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；所用溶剂为二氯乙烷，反应温度为100℃；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；所用溶剂为甲醇，反应温度为100℃；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；所用溶剂为甲酸，反应温度为150℃。实施例3：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；所用溶剂为乙醚，反应温度为10℃；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；所用溶剂为三氯甲烷，反应温度为10℃；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；所用溶剂为异丙醇，反应温度为10℃；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；所用溶剂为丙酸，反应温度为15℃。实施例4：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；所用溶剂为二氧六环，反应温度为20℃；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；所用溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷，反应温度为20℃；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；所用溶剂为酰胺类，反应温度为20℃；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；所用溶剂为水，反应温度为25℃。实施例5：一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；所用溶剂为异丙醚，反应温度为30℃S2.中间体钠盐A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑氨基‑2‑甲基‑5‑(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.3‑甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4‑氨基‑2‑甲基‑5‑(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.3-甲氧基丙腈和甲酸乙酯在甲醇钠作用下得到甲酰化中间体钠盐A；S2.中间体钠盐A和硫酸二甲酯反应得到中间体B；S3.中间体B和盐酸乙脒缩合得到中间体C；S4.中间体C和氢溴酸反应得到目标产物4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐Ⅰ；合成路线为：2.如权利要求1所述的一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1反应所用溶剂为醚类、芳香烃类或醇类中的任意一种。3.如权利要求1所述的一种4-氨基-2-甲基-5-(溴甲基)嘧啶氢溴酸盐的合成方法，其特征在于，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：石常青，
申请(专利权)人：成都百事兴科技实业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51