一种帕罗韦德中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种帕罗韦德中间体的合成方法，解决了现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在合成路线长、生产成本高，不适合工业化生产的技术问题的技术问题。它包括下述步骤：S1、以N

【技术实现步骤摘要】
一种帕罗韦德中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成领域，具体涉及一种帕罗韦德中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]帕罗韦德(Paxlovid)是美国辉瑞公司开发的一种口服特效药，是3CL蛋白酶抑制剂PF
‑
07321332与利托那韦的混合物，3CL蛋白酶抑制剂PF
‑
07321332的化学结构式为下式(1)：
[0003][0004]2021年11月5日，辉瑞宣布口服帕罗韦德在三期轻症实验成功，与安慰剂相比，降低了89％的新型冠状病毒感染轻症患者住院或者死亡风险。2021年11月16日，辉瑞公司向FDA提交了Paxlovid紧急使用授权申请，用于治疗轻度到中度新型冠状病毒感染的成人和儿童。2022年2月11日，国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，附条件批准Paxlovid进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染患者。
[0005]化合物(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐是合成PF
‑
07321332的关键中间体之一，化合物(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的化学结构式如下式(2)：
[0006][0007]对于化合物(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐的合成，现有技术中有如下两种方法：
[0008]方法一：
[0009]在申请号为US04019135、公开号为WO2004113295A1、专利名称为PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
DIMETH YL
‑3‑
AZABICYCLO[3,1,0]HEXANE
‑2‑
CARBOXYLATES OR SALTS THEREOF的专利中公开了第一代合成路线，是从卡龙酸酐出发，该路线长达10步反应，不仅用到价格昂贵的钯碳加氢催化剂，还使用了易燃的四氢铝锂，反应对设备和操作要求较高，同时路线冗长，导致反应操作繁琐，生产周期长，增
大了生产和后处理成本，产品的总收率10.7％，不适合工业化使用。具体的合成路线为：
[0010][0011]方法二：
[0012]在申请号为US06048613、公开号为WO2007075790A1、专利名称为PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6,6
‑
DIMETHYL
‑3‑
AZABICYCLO
‑
[3.1.0]‑
HEXANE COMPOUNDS AND ENANTIOMERIC SALTS THEREOF中公开了第二代合成路线，同样从卡龙酸酐出发，经苄胺环化，钯碳加氢脱苄，四氢铝锂还原，过硫酸钾氧化脱氢，亚硫酸氢钠加成，氰基取代，氰基水解等一系列的烦琐操作得到目标产品的消旋体混合物，最后经DTTA拆分得到想要的产品，总收率11.1％。该路线同样需要昂贵的重金属催化剂，易燃的危险试机四氢铝锂，同时氧化脱氢及后续氰基的引入等步骤得到的是异构体混合物，导致后来的拆分分离纯化的难度增加，收率降低，成本大幅增加。同样也不是一个有吸引力的工业化路线。具体的合成路线为：
[0013][0014]本申请人发现现有技术至少存在以下技术问题：
[0015]1、现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在合成路线长，生产成本高，操作繁琐，生产条件苛刻等局限性，不适合工业化生产的问题；
[0016]2、现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在总收率偏低的问题。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的在于提供一种帕罗韦德中间体的合成方法，以解决现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在合成路线长，生产成本高，操作繁琐，生产条件苛刻等局限性，不适合工业化生产的技术问题。
[0018]为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0019]本专利技术提供的一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
[0020]S1、以N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]‑
二苯基硫脱水得到化合物A；
[0021]S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；
[0022]S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；
[0023]其合成路线为：
[0024][0025]进一步的，所述步骤S1中，制备化合物A的具体过程为：
[0026]S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷、双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]‑
二苯基硫，加毕后将反应温度降至0℃；
[0027]S12、向反应容器中滴加N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
[0028]其中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]‑
二苯基硫与N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1～2；
[0029]S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
[0030]进一步的，所述步骤S1中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]‑
二苯基硫与N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.2～1.5。
[0031]进一步的，所述步骤S11中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]‑
二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4～5；其中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]‑
二苯基硫以kg计，二氯甲烷以L计；
[0032]所述步骤S12中，N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：S1、以N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]
‑
二苯基硫脱水得到化合物A；S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；其合成路线为：2.根据权利要求1中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，制备化合物A的具体过程为：S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷、双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]
‑
二苯基硫，加毕后将反应温度降至0℃；S12、向反应容器中滴加N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；其中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]
‑
二苯基硫与N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1～2；S13、将反应液浓缩过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:10，得到化合物A。3.根据权利要求2中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]
‑
二苯基硫与N
‑
Boc
‑4‑
羟基
‑
L
‑
羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.2～1.5。4.根据权利要求2中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S11中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]
‑
二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4～5；其中，双[a,a
‑
双(三氟甲基)苯乙醇]
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：石常青，汪兆伟，
申请(专利权)人：成都百事兴科技实业有限公司，
类型：发明
国别省市：