一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法技术

本发明专利技术公开了一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法。包括以下步骤：1)在无水乙醇溶液中5‑氯‑2‑氟苯胺和碘单质等发生碘代反应；2)以二氯甲烷为溶剂，将得到的芳香碘代物进行乙酰化反应；3)在80℃条件下，乙酰基保护的芳香碘代物和氟磺酰基二氟乙酸甲酯等发生三氟甲基化反应；4)最后，在乙醇中用6mol/L的盐酸进行脱乙酰化反应得到目标产物。本发明专利技术具有路线设计新颖，产品纯度好，操作安全简便；且反应均在溶剂中平稳进行，过程容易控制，粗品杂质少，易于提纯，提高了产品的质量和收率。路线总收率66％，产品纯度可达98.5％，具有较高的研究开发应用价值。

An aromatic fluorine containing three methyl chloride intermediate 5 2 fluorine 4 (three trifluoromethyl) a new synthesis method of aniline hydrochloride

The invention discloses an aromatic fluorine containing three methyl chloride intermediate 5 2 fluorine 4 (three trifluoromethyl) a new synthesis method of aniline hydrochloride. Includes the following steps: 1) iodination 5 chloride 2 Fluoroaniline and iodine occurs in ethanol solution; 2) with dichloromethane as the solvent and the aromatic iodides by acetylation reaction; 3) under the condition of 80 DEG C, acetyl aromatic iodides and protection two fluorine sulfonyl methyl fluoroacetate etc. three difluoromethylation reaction; 4) finally, with 6mol/L hydrochloric acid for deacetylation reaction to obtain the target product in ethanol. The invention has the advantages of novel route design, good product purity, simple and safe operation, smooth reaction in solvent, easy process control, less impurity in crude product, easy purification, and improves the quality and yield of product. The total yield of the route is 66%, and the purity of the product is up to 98.5%, which has high value for research and development.

【技术实现步骤摘要】
一种芳香含三氟甲基中间体5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法
本专利技术涉及一种新的合成方法，具体是一种合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物及其合成方法。
技术介绍
含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，已广泛应用于农药中。含氟农药的高选择性、高适性、高附加值、低成本、低毒、低残留、对环境友好等优点，符合当代农药发展的趋势。近十年来，国际上新开发的化学农药中，含氟农药占比40%左右，但在我国生产的200多种农药品种中，上规模生产的含氟农药仅占8%左右，且产量低、品种单一，与世界先进农药的发展水平差距很大。氟化学品是人们开发的热点，含氟农药也是人们开发的关注点。5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺为一种具有较高应用价值的含氟芳香类有机中间体，是生产和创制一些农药的关键中间体。截止目前，在Reaxys数据库中仅有一篇专利（EP246061A2,1987）报道过此化合物的合成，但此方法引入三氟甲基这一步收率较低，仅为20%。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术基础上，提供一种新的合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物及其合成方法，该合成是一种方法简单、产率高、成本低和产物纯度高的有机合成中间体的合成方法，拓宽了现有技术的应用范围。为了解决以上技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：一种合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物，具有如下化学结构式：本专利技术以5-氯-2-氟苯胺为起始原料，经碘代、乙酰化保护、三氟甲基化和脱乙酰化等4步反应，以较高收率得到了5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐中间体化合物。经过试验条件的不断摸索，三氟甲基化这一步收率可以高达78%。本专利技术具有积极进步效果，主要体现在以下四个方面。1、使用原料均廉价易得。2、反应条件温和，简单易操作。3、该方法具有广泛的适用性。4、本专利技术的方法得到的产物收率高，纯度高。附图说明图1为5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成路线图图2为5-氯-2-氟-4-碘苯胺NOE核磁谱图。图3为N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯)乙酰胺1HNMR核磁谱图。具体实施方式下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。实施例1在2L三口烧瓶中，将68.58g（270mmol）碘单质和83.7g（270mmol）硫酸银溶解在1.5L无水乙醇溶液中，此反应液搅拌冷却到0-5℃。39.15g（270mmol）5-氯-2-氟苯胺快速加入到此反应液中，加入过程中反应温度保持在0~5℃，随后缓慢升至室温，反应1hr。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/8）跟踪原料消失，加水（250mL）淬灭，乙酸乙酯萃取（3×250mL）。有机相用饱和的硫代硫酸钠溶液（35.6%）洗涤（3×300mL），无水硫酸钠干燥。除去溶剂，粗产品（大约80g）经柱层析纯化（梯度洗脱程序：石油醚，石油醚/乙酸乙酯=3/10），将洗脱剂放置在常温环境下，蒸发浓缩得到白色固体化合物A71.7g（收率98%）。由于在碘代过程中碘的位置可能在氨基的邻位和对位反应，所以得到的产物经过NOE(400MHz,DMSO-d6)验证为正确的结构，NOE核磁谱图见图2。实施例2在2L的三口烧瓶中，将54.2g（200mmol）化合物A和55.3mL（400mmol）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，此反应液搅拌冷却到0-5℃。依次加入17.1mL（240mmol）乙酰氯慢慢滴加至此反应液中，加入过程中反应温度保持在0~5℃，随后缓慢升至室温，反应1hr。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/10）跟踪原料消失，加水（250mL）淬灭，二氯甲烷萃取（3×200mL）。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（3×200mL），无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩得到化合物B白色固体60.0g（收率96%）。在1L的三口烧瓶中，将31.3g（100mmol）化合物B，六甲基磷酰三胺89.5g（500mmol）和碘化亚铜29.2g（150mmol）溶解在0.6L干燥的二甲基甲酰胺溶液中，在室温和氮气保护作用下，氟磺酰基二氟乙酸甲酯63.6mL（500mmol）慢慢滴加至反应液中。滴加完毕后，反应液温度升至80℃，反应24hr。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/10）跟踪原料消失，待反应温度降至室温后加入乙酸乙酯300mL，通过硅藻土过滤，用水洗涤（3×300mL）。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（3×200mL），无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析纯化（梯度洗脱程序：石油醚，石油醚/乙酸乙酯=1/8），将洗脱剂放置在常温环境下，蒸发浓缩得到淡黄色固体化合物C20g（收率78%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.15(3H,s),7.83(1H,d,J=11.1),8.45~8.47(1H,m),10.25(1H,s)。核磁谱图见图3。实施例3在500mL三口烧瓶中，将化合物C12.75g（50mmol）溶解在200mL无水乙醇溶液中，室温下加入6mol/L的盐酸100mL（600mmol），反应液加热回流3hr，随后缓慢升至室温。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/7）跟踪原料消失，将此反应液在低温下蒸发浓缩得到棕色固体化合物D11.2g（收率90%）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.92~7.06(4H,m),7.42~7.50(1H,m)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物，具有如下化学结构式：

【技术特征摘要】
1.一种合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物，具有如下化学结构式：所述中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：(i)5-氯-2-氟苯胺和碘单质发生碘代反应，得到相应的芳香碘代物；(ii)在三乙胺的作用下，芳香碘代物与乙酰氯反应，得到乙酰基保护的芳香碘代物；(iii)乙酰基保护的芳香碘代物、六甲基磷酰三胺、碘化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸甲酯在二甲基甲酰胺溶液中发生三氟甲基化反应，得到乙酰基保护的三氟甲基化产物；(iv)...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁亭，梁江丽，李军，罗强，刘宇，
申请(专利权)人：梁江丽，
类型：发明
国别省市：河北,13