嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有式Ⅰ结构的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。此类新的化合物具有高效抑制BV2分泌IL‑1β的作用，IC50可以达到1.0μM甚至更低的水平，抑制作用强于阳性药物Minozac。同时本发明专利技术的化合物对C6分泌IL‑1β没有抑制作用，表明本化物安全性高。进一步经体内实验证明，本发明专利技术的化合物具有可显著减小由脑缺血导致的脑梗死面积，具有开发成治疗脑中风的前景。

Pyrimidine piperazine amide compounds and their applications

The present invention discloses a pyrimidine piperazine amide compound with a type I structure or a pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomers or prodrugs thereof. The new class of compounds with high inhibit the secretion of BV2 IL 1 beta, IC50 can reach 1 M or less, inhibited by positive drug Minozac. At the same time, the compounds of the invention of the C6 IL 1 beta secretion had no inhibitory effect, showed that the compound has high safety. Further in vivo experiments show that the compounds of the invention can significantly reduce the cerebral infarction area caused by cerebral ischemia, and have the prospect of developing the treatment of cerebral apoplexy.

【技术实现步骤摘要】
嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用。
技术介绍
脑中风是由脑血液循环障碍引发的，以急性脑功能损伤为特征的中枢神经系统疾病。这种疾病发病率高，严重危害人类健康，是当今世界第二大死亡原因及首位致残原因。脑中风不仅给病人带来巨大的痛苦，其高昂的治疗费用也给给国家带来巨大的经济负担。在美国，关于脑中风直接和间接的费用估计超过500亿美元。在欧盟，超过150万人死于心血管疾病，超过1/4是死于脑中风。据流行病学调查推算，我国每年新发生脑中风约150万病例，每年死于脑中风约100万人，存活者中50-70％的患者遗留瘫痪、失语等严重残疾。并且发病率随年龄增长，约72％的首次中风发生在65岁以上的老年人。每年因本病造成的各种损失包括医疗费用高达100亿元以上，给社会和家庭带来沉重的负担。目前市面上的药物主要有4种：抗凝药，抗血小板药，神经保护剂和自由基清除剂。丁苯酞是我国第一个作用于缺血性脑中风多个病理环节的药物，2004年被中国食品药品监督管理局批准上市。尽管这些药物被广泛地应用，但大多只能预防脑中风或者中风患者早期治疗，对于缺血引起的脑组织损伤尚无有效治疗药物。因此迫切需要寻找新型有效的脑中风治疗药物。小胶质细胞为脑内的主要免疫效应细胞,参与一系列神经退行性疾病的发生。它的形态具有高度可塑性,其形态学改变与其活化状态及生物学功能密切相关。脑缺血损伤后小胶质细胞发生活化,且其活化受到精细调控。小胶质细胞在脑缺血损伤中发挥脑保护和神经毒性双相作用。因此,深入研究小胶质细胞与脑缺血之间的关系，以小胶质细胞的活化及调控作为出发点，通过抑制小胶质细胞的过度活化、调控小胶质细胞表面或细胞内表达的受体或蛋白分子、拮抗小胶质细胞产生的神经毒性因子、促进小胶质细胞分泌神经保护性生物活性物质、阻断小胶质细胞介导的炎症反应等将为脑缺血的药物提供新思路。从中枢神经系统中小胶质细胞相互作用可以得出，神经炎症在疾病的发展中扮演核心角色，因此，针对抑制神炎症的环节有可能开发出有效的新型抗脑中风药物。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种嘧啶哌嗪酰胺类化合物，这类化合物具有防治神经炎性疾病的作用。具体技术方案如下：具有式Ⅰ结构的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中，R1选自：氢、R5取代或未取代的C1-C6烷基、R5取代或未取代的C3-C8环烷基、R5取代或未取代的三元-七元杂环烷基、R5取代或未取代的五元-十元芳基、R5取代或未取代的五元-十元杂芳基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基；R5选自：苯基、苯基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；R2选自氢、C1-C6烷基；R3，R4与嘧啶组成嘧啶并芳香环，或者R3，R4选自氢；当R3，R4与嘧啶组成嘧啶并芳香环时，R1不为芳基。在其中一些实施例中，所述嘧啶哌嗪酰胺类化合物具有式II所示结构：在其中一些实施例中，R1选自：氢、未取代的五元-十元杂芳基、R5取代的五元-十元芳基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、氰基；所述R5选自：C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素。在其中一些实施例中，R1选自：氢、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、N-咪唑基、吲哚基、苯并噻吩-2-基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、卤素、二甲氨基、氰基。在其中一些实施例中，R1选自：对氟苯基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、N-咪唑基；R2选自氢。在其中一些实施例中，所述嘧啶哌嗪酰胺类化合物选自：(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-氯喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-氰基喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-N,N-二甲胺基喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-(N-咪唑基)喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-(4-吡啶基)喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-(2-嘧啶基)喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-(6-吲哚基)喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-(2-苯并噻吩基)喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))喹唑啉甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))((2-苯基)嘧啶)甲酮、(4-(4-吡啶哌嗪基))((2-苯基)嘧啶)甲酮、(4-(4-异丙基哌嗪基))((2-苯基)嘧啶)甲酮。本专利技术还提供了上述嘧啶哌嗪酰胺类化合物的制备方法。具体技术方案如下：上述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：吲哚酮在碱溶液中进行开环反应得到中间体6；中间体6与氨基乙酸乙酯在熔融状态下进行闭环反应得到中间体7；中间体7与草酰氯或者二氯亚砜反应得到中间体8；中间体8与1-(R2取代的嘧啶)-哌嗪在碱的存在下反应得到化合物10，即为所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物；或者，用含有R1基团的试剂与化合物10在碱的存在下反应，R1取代化合物10中的氯，即得所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物；反应通式如下：在其中一些实施例中，含有R1基团的试剂与化合物10的反应温度为60-160℃，反应时间为2-48小时。在其中一些实施例中，含有R1基团的试剂与化合物10的反应步骤中，所述碱为：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或者碳酸钾。本专利技术还提供了上述嘧啶哌嗪酰胺类化合物的应用。具体技术方案如下：上述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备抑制小胶质细胞分泌IL-1β致病因子的药物中的应用。上述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备治疗或预防神经炎性疾病的药物中的应用，所述神经炎性疾病包括老年痴呆症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒体病、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛、脑损伤。在其中一些实施例中，所述神经炎性疾病为脑中风。本专利技术还提供了一种治疗或预防神经炎性疾病的药物。具体技术方案如下：一种治疗或预防神经炎性疾病的药物，其活性成分包括有上述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。在其中一些实施例中，所述神经炎性疾病包括老年痴呆症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒体病、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛、脑损伤。在其中一些实施例中，所述经炎性疾病为脑中风。本专利技术提供的嘧啶哌嗪酰胺类化合物是一类新的化合物，经体外实验证明，该类嘧啶哌嗪酰胺类化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1β的作用，IC50可以达到1.0μM甚至更低的水平，抑制作用强于阳性药物Minozac。同时本专利技术的化合物对C6分泌IL-1β没有抑制作用，表明本化物安全性高。进一步经体内实验证明，本专利技术的化合物具有可显著减小由脑缺血导致的脑梗死面积，具有开发成治疗脑中风的前景。本专利技术提供的提供的嘧啶哌嗪酰胺类化合物的制备方法，制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产。附图说明图1为5e在MCAO模型中对梗死比例的影响结果图，其中InfarctionRadio:梗死比例(梗本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：

【技术特征摘要】
1.具有式Ⅰ结构的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中，R1选自：氢、R5取代或未取代的C1-C6烷基、R5取代或未取代的C3-C8环烷基、R5取代或未取代的三元-七元杂环烷基、R5取代或未取代的五元-十元芳基、R5取代或未取代的五元-十元杂芳基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基；R5选自：苯基、苯基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；R2选自氢、C1-C6烷基；R3，R4与嘧啶组成嘧啶并芳香环，或者R3，R4选自氢；当R3，R4与嘧啶组成嘧啶并芳香环时，R1不为芳基。2.根据权利要求1所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述嘧啶哌嗪酰胺类化合物具有式II所示结构：3.根据权利要求2所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：氢、未取代的五元-十元杂芳基、R5取代的五元-十元芳基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、氰基；R5选自：C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷基、卤素。4.根据权利要求3所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：氢、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、N-咪唑基、吲哚基、苯并噻吩-2-基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、卤素、二甲氨基、氰基。5.根据权利要求4所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1选自：对氟苯基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、N-咪唑基；R2选自氢。6.根据权利要求1所述的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述嘧啶哌嗪酰胺类化合物选自：(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-氯喹唑啉)甲酮、(4-(2-嘧啶哌嗪基))(2-氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文辉，余细勇，孙平，赵昕，吴波，
申请(专利权)人：广州医大科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44