治疗脂质代谢紊乱的组合物及其方法技术

本发明专利技术提供一种用于抑制温血动物脂质代谢紊乱的方法。所述方法包括对罹患脂质代谢紊乱的温血动物给予包含磷酸二酯酶类型5抑制剂与他汀类(Statin)类似物的药物组合物。

Compositions and methods for the treatment of disorders of lipid metabolism

The present invention provides a method for inhibiting the disorder of lipid metabolism in warm blood animals. The method includes the risk of lipid metabolic disorder in warm blooded animal administration of a phosphodiesterase type 5 inhibitors and statins (Statin) analogues of pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
治疗脂质代谢紊乱的组合物及其方法
本专利技术关于一种包含磷酸二酯酶类型5抑制剂与他汀类(Statin)类似物的药物组合物，以用于抑制温血动物脂质代谢紊乱。尤其，本专利技术关于包含第一类或第二类磷酸二酯酶类型5抑制剂与Statin类似物的搭配以及混合的药物组合物，以发挥疗效。
技术介绍
KMUP-1化合物已被证实可经由增强内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)/环鸟嘌呤苷单磷酸盐(guanosine3',5'-cyclicmonophosphate,cGMP)途径，包括增加可溶性鸟苷酸环化酶α1(solubleguanylylcyclaseα1,GCα1)和蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)的表现，呈现放松血管和气道平滑肌肉收缩。本专利技术专利技术人于《脂质代谢期刊(J.LipidRes.)》2015年第56卷第11期第2070-2084页报导的KMUP-1和DasA等人于《药理学及治疗学(Pharmacol.Ther.)》2015年第147期第12-21页报导的西地那非(Sildenafil)均证实可增加cGMP/PKG脂质代谢，所述等化合物为磷酸二酯酶类型5(phosphodiesterasetype5,PDE-5)抑制剂，但其对于肥胖的影响情况未明确。增加cGMP可以扩大和降低白色脂肪组织，其与内脏附睾脂肪垫不同。事实上，eNOS和激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitivelipase,HSL)在肥胖病症与减少皮下脂肪组织的脂肪分解有关；而抑制NOS导致白色组织内脂肪分解的增加，且增加一氧化氮(NO)可抑制脂肪的分解。
技术实现思路
专利技术人鉴于习知技术尚呈现所不完备处，经过悉心试验与研究，并一本锲而不舍的精神，终构思出本案「治疗脂质代谢紊乱的组合物及其方法」，能够克服先前技术的不足，以下为本案的简要说明。根据本专利技术的一个构想，本专利技术揭示一种治疗脂质代谢紊乱的方法。所述方法包括步骤：投予足供疗效用量的活性剂药物组合物于脂质代谢紊乱的温血动物，其是选自磷酸二酯酶类型5抑制剂与Statin类似物所组成的药物组合物。上述疾病，包括非酒精性脂肪肝、过度肥胖(hyperadiposity)、血脂异常症(dyslipidemia)、肝脏脂肪变性(hepaticsteaotosis)、高脂肪食品诱发肝脏脂质蓄积、高脂肪食品诱发肥胖、胰岛素抗性、高脂肪食品诱发脂质蓄积(lipidaccumulation)并发炎症和肝脏损伤的后续症候其组合。根据本专利技术的另一个构想，本专利技术揭示一种药物组合物。所述药物组合物为磷酸二酯酶类型5抑制剂或与其药学上可接受载体，与Statin类似物或与其药学上可接受载体所组成的药物组合物。根据本专利技术的其他构想，本专利技术揭示一种投予足供疗效用量的磷酸二酯酶类型5抑制剂及Statin类似物活性剂于温血动物，以治疗疾病的组合投药(combinedadministration)方法。不同的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)家族依据调控细胞内环-3',5'-磷酸腺苷(cyclic-3’,5’-adenosinemonophosphate,cAMP)和环-3',5'-磷酸鸟嘌呤(cyclic-3’,5-guanosinemonophosphate,cGMP)第二讯息含量的关键作用而呈现细胞功能。目前至少有11种或是12种次家族已被确认可水解cAMP、cGMP或两者。一些研究指出，增加环-3',5'-磷酸鸟嘌呤(cGMP)的讯号可能是减少糖尿病恶化多个途径的重要方式。在血糖的控制上，即使以增加细胞内钙离子作为活化胰岛素胞吐作用(exocytosis)的主要讯号，cGMP也可经由显著的讯号和增效葡萄糖的刺激而有所参与。一些体外研究同时显示，cGMP可经由刺激葡萄糖转运蛋白4(Glucosetransportertype4,GLUT4)补充到细胞膜，以提高肌肉和脂肪细胞的目标器官的胰岛素敏感性。此外，因为NO/cGMP为基本的血管保护讯号，此途径的增量可为受人瞩目的方式来减低糖尿病慢性并发症的血管内皮功能的障碍，亦即减轻糖尿病患者造成残疾和死亡的主要成因。增加cGMP讯号的药理方式可经由两条主要途径来达成：(1)直接藉由NO的增加而直接活化鸟苷酸环化酶；及/或(2)经由PDE5抑制剂而降低环磷酸鸟苷水解，此已被认为是治疗糖尿病患内皮功能障碍的一个重要工具。磷酸二酯酶5(PDE5)可作用于心脏、肺脏、胰脏、阴茎等组织，且对环磷酸鸟苷(cGMP)呈现特定的水解作用。在脂肪细胞，环磷酸鸟苷经由活化cGMP依赖的蛋白激酶G(cGMP-dependentproteinkinaseG,PKG)调控关键性功能。因此，保持其生理健康至关重要，以避免局部及全身疾病。文献的实验结果显示，一氧化氮(NO)/环-3',5'-磷酸鸟嘌呤(cGMP)/蛋白激酶G(PKG)讯号转导途径在脂肪细胞生物学的重要性。磷酸二酯酶5(PDE5)担负着cGMP失活，而其抑制剂更可加强脂肪组织的平衡。例如3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱和可可豆碱等黄嘌呤衍生物为已知非选择性磷酸二酯酶(PDE)异构体。最近一些PDE5抑制剂被证实可影响脂肪的分化和芳香化酶的功能。作为本专利技术活性剂，具疗效表现力的PDE5抑制剂可根据其结构的相似性包括下列两种类型：第一类为哌嗪类似物和哌嗪基复合类似物，第二类为含杂环衍生物(例如，吡咯烷基、嘌呤、喹唑啉、吡啶基)及含氮杂环的稠合衍生物(例如，嘧啶并嘧啶(pyrimido-pyrimidin)、吡嗪并吡啶吲哚(pyrazino-pyrido-indole)、三唑嘧啶(triazolo-pyrimidin)和糖苷类衍生物)。在具体的实施例中，本文用语「第二类PDE5抑制剂」包括但并非限于阿伐那非(Avanafil)、Benzamidenafil、Dasantafil、双嘧达莫(Dipyridamole)、E4021、淫羊藿苷(Icariin)、Rolipram、Piclamilast、他达拉非(Tadalafil)、苯氮嘌呤酮(Zaprinast)的组成。阿伐那非(Avanafil)化合物的化学名为4-[(3-氯基-4-甲氧基苯)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)amino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyrimidinyl-methyl)-5-pyrimidincarboxamide)。Benzamidenafil化合物的化学名为N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-((2-羟基-1-甲基乙基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-((2-hydroxy-1-methylethyl)amino)-5-nitrobenzamide)。Dasantafil化合物的化学名为7-[(3-溴基-4-甲氧基苯)甲基]-1-乙基-8-[(2-羟基环戊基)氨基]-3-(2-羟乙基)嘌呤-2,6-二酮(7-[(3-bromo-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物的用途，其用于制备可缓减动物脂质代谢紊乱的组合物，所述组合物包含：有效量选自第一类磷酸二酯酶类型5抑制剂及他汀类类似物所组成的药物组合物的主成分；以及药学上可接受的赋形剂，其中所述第一类磷酸二酯酶类型5抑制剂选自哌嗪类似物和哌嗪基复合类似物所组成群组之一。

【技术特征摘要】
2016.05.02 US 62/330,3691.一种组合物的用途，其用于制备可缓减动物脂质代谢紊乱的组合物，所述组合物包含：有效量选自第一类磷酸二酯酶类型5抑制剂及他汀类类似物所组成的药物组合物的主成分；以及药学上可接受的赋形剂，其中所述第一类磷酸二酯酶类型5抑制剂选自哌嗪类似物和哌嗪基复合类似物所组成群组之一。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂质代谢紊乱包括至少非酒精性脂肪肝、过度肥胖(hyperadiposity)、血脂异常症(dyslipidemia)、肝脏脂肪变性(hepaticsteaotosis)、高脂肪食品诱发肝脏脂质蓄积、高脂肪食品诱发肥胖、胰岛素抗性、高脂肪食品诱发脂质蓄积(lipidaccumulation)并发炎症或肝脏损伤的后续症候及其组合其中之一。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述动物为温血动物，所述温血动物包括至少人类、山羊(goat)、羔羊(lamb)、猪(pig)、牛(cow)、鸡(chicken)及鸭(duck)所组成的群组其中之一。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述他汀类类似物包括至少阿伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗伐他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)及普玛他汀酸(Pravastatinacid)及所述等他汀类类似物的药学上可接受的盐类其中之一。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述哌嗪类似物包括至少KMUPs衍生物和西地那非(Sildenafil)类似物其中之一，而所述哌嗪基复合类似物(PiperazinylComplexAnalogue)包括至少KMUPs衍生物复合物(KMUPs-RX)及西地那非类似物复合物(SildenafilAnalogue-RX)其中之一，其中：RX是羧酸基团提供者，并选自D-抗坏血酸(D-ascorbicacid)、L-抗坏血酸(L-ascorbicacid)、DL-抗坏血酸(DL-ascorbicacid)、油酸(oleicacid)、磷酸(phosphoricacid)、柠檬酸(citricacid)、烟碱酸(nicotinicacid)、羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxylmethylcellulose,sodiumCMC)、玻尿酸(hyaluronicacid)、聚丙烯酸(polyacrylicacid,PAA)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylates,PMMA)、丙烯酸树脂(Eudragit)、葡聚糖硫酸(dextransulfate)、硫酸乙酰肝素(heparansulfate)、聚乳酸或聚乳酸酯(polylactide,PLA)、聚乳酸钠、聚羟基磺酸钠(polyglycolicacidsodium,PGCAsodium)、聚-γ-聚麸胺酸钠(sodiumγ-polyglutamate,poly-γ-polyglutamicacidsodium,γ-PGAsodium)、γ-聚麸胺酸、海藻酸钠-聚-l-离胺酸-海藻酸钠(alginate-poly-l-lysine-alginate,APA)和聚γ-聚麸胺酸衍生物(poly-γ-polyglutamicacidderivative)所组成群组之一。6.一种组合物的用途，其用于制备可缓减动物脂质代谢紊乱的组合物，所述组合物包含：有效量选自第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈英俊，
申请(专利权)人：健脂生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71