依帕列净中间体的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种依帕列净中间体的制备方法，包括以下步骤：1)以4‑氟甲苯与(R)‑3‑羟基四氢呋喃作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到(S)‑3‑对甲苯酚基四氢呋喃；2)以N‑氯代丁二酰亚胺与步骤1)得到的产物作为原料，非极性溶剂作为反应溶剂，过氧化二苯甲酰或者偶氮二异丁腈作为引发剂，进行反应得到(S)‑3‑对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)将4‑溴苯胺、步骤2)的产物溶于乙酸乙酯中，并加入催化剂路易斯酸进行反应得到(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)步骤3)的产物进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该方法成本低，最终产品纯度高，且合成路线短。

According to the method for preparing intermediate net Paley

The present invention relates to preparation method of Paley net intermediate, which comprises the following steps: 1) to 4 (R) and a-trifluorotoluene 3 hydroxytetrahydrofuran as raw material, polar solvent as reaction solvent, catalyst as inorganic alkali, were prepared by reaction of (S) 3 p-methylphenol based on N tetrahydrofuran; 2) chloro Ding two imide and step 1) obtained products as raw materials, non polar solvent as a reaction solvent, two benzoyl peroxide or azo two AIBN as initiator, the reaction was 3 (S) of chloromethyl four hydrogen furan phenol 3); 4 p-bromoaniline, step 2) the product is dissolved in ethyl acetate, and the catalyst Lewis acid reaction (S) 3 (4 (5 2 amino benzyl bromide) phenoxy) tetrahydrofuran; 4) step 3) the product of the diazotization reaction then, with the inverse of cuprous chloride Should the synthesis of (S) 3 (4 (5 bromide 2 p-chlorobenzyl) phenoxy) tetrahydrofuran. The method has the advantages of low cost, high purity and short synthetic route.

【技术实现步骤摘要】
依帕列净中间体的制备方法
本专利技术属于依帕列净
，涉及一种依帕列净中间体的制备方法。
技术介绍
依帕列净(Empagliflozin)，化学名:(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[4-[(3S)-四氢呋喃]-3-羟苯基]甲基]-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3，4，5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。依帕列净于2014年5月欧洲药品管理局(EMA)首次批准上市，2014年8月美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，其empagliflozin/linagliptin的组合片剂，为首个SGLT-2抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃是制备依帕列净的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：⑴第一合成方法的技术路线如下，如文献：OrganicLette本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以4‑氟甲苯与(R)‑3‑羟基四氢呋喃作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到(S)‑3‑对甲苯酚基四氢呋喃；2)以N‑氯代丁二酰亚胺与步骤1)得到的(S)‑3‑对甲苯酚基四氢呋喃作为原料，非极性溶剂作为反应溶剂，过氧化二苯甲酰或者偶氮二异丁腈作为引发剂，进行反应得到(S)‑3‑对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)将4‑溴苯胺、步骤2)得到的(S)‑3‑对氯甲苯酚基四氢呋喃溶于乙酸乙酯中，并加入催化剂路易斯酸进行反应得到(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)步骤3)得到的(S)‑3‑(4‑(5...

【技术特征摘要】
1.一种依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以4-氟甲苯与(R)-3-羟基四氢呋喃作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃；2)以N-氯代丁二酰亚胺与步骤1)得到的(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃作为原料，非极性溶剂作为反应溶剂，过氧化二苯甲酰或者偶氮二异丁腈作为引发剂，进行反应得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)将4-溴苯胺、步骤2)得到的(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃溶于乙酸乙酯中，并加入催化剂路易斯酸进行反应得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)步骤3)得到的(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。2.根据权利要求1所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辉，
申请(专利权)人：安徽省诚联医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34