一种海胆状纳米金的绿色制备方法及其在肿瘤成像及治疗中的应用技术

本发明专利技术公开了一种海胆状纳米金的绿色制备方法及其在肿瘤成像及治疗中的应用。主要是以氯金酸为金源，依次加入稳定剂、还原剂、生长抑制剂，采用一步合成法制备而成。该方法简单温和、绿色环保。合成的海胆状纳米金可作为造影剂应用于光声成像(PA)、正电子发射计算机断层成像(PET)和红外热成像(TI)等多种医学影像模式，患者只需要承受一种造影剂给药，即可达到多种诊断效果，且可以降低造影剂用量，进一步减轻毒副作用。此外，该材料在808nm近红外光照射下，可实现光与热的转换，并可吸收大量X射线，具有较高的光热转换效率，可以用于制备肿瘤细胞的光热治疗(PTT)、放射治疗(RT)、或PTT/RT联合疗法的治疗剂。

A green preparation method of urchin like gold nanoparticles and its application in tumor imaging and therapy

The invention discloses a green preparation method of urchin like gold nanoparticles and its application in tumor imaging and treatment. Jin Yuan acid was added as the stabilizer, reducing agent and growth inhibitor successively, and then synthesized by one-step synthesis. The method is simple, gentle and green. Urchinlike nano synthesis of gold can be used as a contrast agent used in photoacoustic imaging (PA), positron emission tomography (PET) and infrared thermal imaging (TI) and other medical imaging mode, patients only need to bear a contrast agent administration, can achieve the effect of a variety of diagnosis, and can reduce the amount of contrast agent, further reduce side effects. In addition, the material in the 808nm near infrared light irradiation, can realize the conversion of light and heat, and can absorb a large amount of X ray, thermal efficiency is high, can be used for the preparation of photothermal therapy of tumor cells (PTT), radiation therapy (RT), a therapeutic agent or combination therapy in PTT/RT.

【技术实现步骤摘要】
一种海胆状纳米金的绿色制备方法及其在肿瘤成像及治疗中的应用
本专利技术涉及一种海胆状纳米金的绿色合成方法，及其在肿瘤的多模态成像和联合治疗中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤严重危害人类健康，纳米材料技术的发展为恶性肿瘤的诊疗带来新思路。利用纳米材料实现肿瘤的诊断和治疗相结合(诊疗结合)，近年来已经受到了越来越多的关注。纳米材料独特的物理化学性质，赋予其能够在单一平台上整合成像诊断和药物治疗的巨大潜质。因此，成像和治疗一体化制剂的开发成为目前的研究热点，此类制剂在癌症的准确诊断和有效治疗方面具有很大的潜在优势，并且为疾病的“可视化治疗”提供了新的契机。分子影像学技术可作为早期诊断方法，它是在临床症状还未出现时就检测到肿瘤的早期生物学特性。近年来非侵入式分子影像技术受到越来越多的关注，通常造影剂被广泛用于非侵入成像，特别是用于肿瘤诊断。常见的非侵入成像手段包括光声成像(PhotoacousticImaging,PA)、正电子发射计算机断层成像(PositronEmissionTomography,PET)和红外热成像(ThermalInfraredImaging,TI)。目前临床上使用的大部分造影剂，其灵敏度均有待于进一步提高；低灵敏度将导致高剂量注射，增加毒副作用。同时，这些临床使用的造影剂只局限于一种特定的成像技术，而不能实现多模态，多角度成像；而现代医学通常需要综合不同影像学数据进行疾病的诊断；基于这种情况，患者可能需要多次承受不同的造影剂注射给药，方可达到最终确诊，这将增加患者所承受的造影剂毒副作用，可能导致患者健康的损坏，并会加重患者的经济负担。因此，迫切需要开发一种高灵敏度的多模态分子影像造影剂，以提高诊断的灵敏度、特异性，并期望能够实现多种临床影像的同时获取。传统的肿瘤治疗手段有手术切除，化学治疗和放射治疗等，但这几种肿瘤治疗方法都存在毒副作用大和给药效率低等不足。光热治疗属于物理疗法，较强光吸收的材料能在近红外光下将光能转化为热能从而杀死癌细胞，达到肿瘤治疗的效果。其具有治疗时间短、疼痛少、副作用小和治疗特异性好等特点，是一种具有潜在广泛应用前景的肿瘤治疗方法。因此，开发研制新型安全的能够诱导肿瘤光热治疗的生物材料是当前推广光热治疗的必要前提。近年来纳米技术在生物医学领域尤其是在癌症的早期诊断和治疗方面得到了广大研究。通过对纳米材料的合理设计，开发一种集多模态成像和治疗为一体的新型、高效、多功能纳米平台成为可能，从而实现肿瘤的诊断和治疗的时空统一。用于光热治疗的纳米试剂种类繁多，包括有机物、聚合物、碳材料、无机物以及他们的复合物。其中最常见的无机纳米材料主要由贵金属材料和铜与氧族化合物组成。以贵金属金为例，金能制备出各种不同的形貌，比如金棒、片状金、星形金以及笼状金，他们对近红外光具有良好的吸收，因而被广泛的进行光热性能的测试，然而这些不同形貌的金纳米粒子制备过程复杂，制备条件苛刻，并且在长时间的激光照射下会出现金属“熔融效应”，结构不稳定，这些都限制了他们作为光热试剂的应用。检索国内外有关多模态成像和联合治疗一体化纳米平台方面的文献和专利结果表明：目前还没有发现基于海胆状纳米金的PA/PET/TI多模态成像和PTT/RT联合疗法为一体的多功能纳米粒子绿色制备方法和应用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种绿色环保、易操作、易规模化的海胆状纳米金的绿色制备方法及其在肿瘤成像及治疗中的应用，该方法制备得到的纳米粒子具有优异的PA/PET/TI多模态成像功能和实现PTT/RT联合治疗的效果。为多模态成像造影剂和诊疗一体化平台的开发提供了一种新方法，应用前景广阔。本专利技术的一种海胆状纳米金的绿色合成方法具体包括如下步骤：将氯金酸溶液分散到稳定剂中，获得由稳定剂稳定的氯金酸溶液，向其中加入还原剂，使氯金酸与还原剂的摩尔比为1:(50～100)，室温下搅拌，再加入生长抑制剂，搅拌，得到海胆状纳米金悬浮液。上述技术方案中，所述的稳定剂通常为聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸钠、聚乙二醇、壳聚糖、无机盐、或石墨烯。所述的还原剂为硼氢化钠、过氧化氢、抗坏血酸、或柠檬酸钠。所述的生长抑制剂可以为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、或NaHCO3。本专利技术方法获得的纳米金呈海胆状，其表面类似海胆毛刺，通过调节氯金酸和还原剂的浓度可控制海胆状纳米金的尺寸及等离子共振峰，海胆状纳米金的直径约20～200nm。本专利技术所述的海胆状纳米金在制备用于肿瘤多模态成像造影剂中的应用。海胆状纳米金表面具有类似海胆状毛刺，该材料在近红外区具有较强的吸收特性，因而具有光声成像的功能；同时其优良的光热转换效率可以用于红外热成像；该材料同样可以通过标记多种同位素，进而具有核医学成像功能(包括PET,SPECT等)。本专利技术涉及的海胆状纳米金在制备用于肿瘤光热治疗和放射治疗药物中的应用。所述的海胆状金纳米颗粒具有优异的光热转换效率，在808nm的激光照射下，经过几分钟便可以将局部温度快速提升至70℃以上，满足肿瘤细胞被杀灭的条件，可以用于肿瘤的光热治疗；同时，元素金的分子量较大(Z＝79，高于医用碘海醇)、X射线吸收能力强，经X射线照射后可产生较强的光电吸收效应和二次电子加速DNA的断裂，可以使放射治疗作用增强，因此可以作为放射治疗的增敏剂，实现X射线辐射剂量的降低，减少辐射损伤。本专利技术所涉及的海胆状纳米金可通过不同的剂量给药，这取决于早期成像诊断的肿瘤细胞，组织及肿瘤患者的临床状况。本专利技术的造影剂和光热、放射增敏药物的给药剂量和浓度，可由临床医生例行确定。用药方案取决于各种因素，例如成像的肿瘤细胞，组织或肿瘤是分散还是局部，患者的健康程度，年龄等。通过参照其他造影剂的用药方案，本领域技术人员能够确定本专利技术药物的最佳有效剂量及浓度。本专利技术的海胆状纳米金颗粒可通过任何已知的递送方法方式给药：全身递送(静脉注射)，动脉内，肿瘤内，胃肠外，肺腔内，局部、或局部给药的区域递送形式。如动脉内注射能够被用来“局域效果”成像及特定区域的光热治疗、放射治疗。本专利技术的海胆状纳米金可以用于肿瘤的光声成像、正电子发射计算机断层成像和红外热成像等多种成像模式，患者只需接受一种造影剂给药，即可达到多种诊断效果；而且由于造影剂灵敏度的提高，使得造影剂的用量降低，进一步减轻诊断过程的毒副作用。本专利技术的海胆状纳米金在808nm激光照射下，能有效地将光能转化成热能，产生70℃以上的过高热，进而热杀伤肿瘤细胞；而且元素金具有较高的X射线的吸收能力，可以增强放射治疗的效果，可以作为放射治疗的增敏剂，实现放射剂量的降低，减少辐射损伤；因此该纳米金不仅可以实现肿瘤的光热治疗，还可以作为放射治疗的增敏剂，实现光热/放疗的联合治疗方法，提高治疗效果。附图说明图1为装载拉曼探针的海胆状纳米金的透射电镜图片；图2为海胆状纳米金的紫外可见近红外吸收光谱曲线图；图3为海胆状纳米金及对照组(水)的升温曲线；图4为海胆状纳米金、拉曼探针和装载拉曼探针的海胆状纳米金的拉曼增强(SERS)光谱图；图5为海胆状纳米金肿瘤细胞的细胞光热杀伤效果的荧光显微镜图像；图6为海胆状纳米金颗粒注射到小鼠体内，利用Raman光谱仪扫描得到的小鼠肿瘤部位的拉曼增强(SERS)信号图；图7为不同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种海胆状纳米金的绿色制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将氯金酸溶液分散于稳定剂中，获得由稳定剂稳定的氯金酸溶液，向其中加入还原剂，使氯金酸与还原剂的摩尔比为1:(50～100)，室温下搅拌，再加入生长抑制剂，搅拌，得到海胆状纳米金悬浮液。

【技术特征摘要】
1.一种海胆状纳米金的绿色制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将氯金酸溶液分散于稳定剂中，获得由稳定剂稳定的氯金酸溶液，向其中加入还原剂，使氯金酸与还原剂的摩尔比为1:(50～100)，室温下搅拌，再加入生长抑制剂，搅拌，得到海胆状纳米金悬浮液。2.如权利要求1所述的海胆状纳米金的绿色制备方法，其特征在于：所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸钠、聚乙二醇、壳聚糖、无机盐、或石墨烯。3.如权利要求1所述的海胆状纳米金的绿色制备方法，其特征在于：所述的还原剂为硼氢化钠、过氧化氢、抗坏血酸、或柠檬酸钠。4.如权利要求1所述的海胆状纳米金的绿色制备方法，其特征在于：所述的生长抑制剂为KOH、NaOH、K2CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：周民，魏巧琳，马飞，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33