作为抗菌剂用于包括细菌生物膜的治疗的生物医学用途以及其它用途的铋‑硫醇制造技术
As the treatment of antibacterial agents for biomedical applications including bacterial biofilm and other uses of bismuth mercaptan
The invention relates to compositions and methods including new uniform particle suspension for the treatment of natural surface contains bacterial biofilms, including bismuth mercaptan (BT) unexpected cooperation or enhanced interaction between compounds and some antibiotics, including antimicrobial preparations to provide in. The invention also describes not predicted before the public BT and BT compounds and antibiotics combination antibacterial properties and anti biofilm properties, including the composition of some priority effect for some infection of gram positive bacteria and some of the compositions for the treatment of some gram negative bacteria infection of different priority function.
【技术实现步骤摘要】
作为抗菌剂用于包括细菌生物膜的治疗的生物医学用途以及其它用途的铋-硫醇本申请为申请日是2011年2月3日、申请号是201180015305.4(PCT/US2011/023549)、专利技术名称为“作为抗菌剂用于包括细菌生物膜的治疗的生物医学用途以及其它用途的铋-硫醇”的中国申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2010年2月3日提交的PCT申请No.PCT/US2010/023108和2010年8月12日提交的美国临时申请No.61/373,188的权益，所述申请分别以引用的方式整体并入本文。专利技术背景
本公开专利技术的实施方案涉及用于治疗微生物感染的组合物和方法。特别地，本实施方案涉及用于在上皮组织中(包括在伤口例如慢性伤口和急性伤口中)，以及在临床、个人保健和其它情况下(包括细菌生物膜和其它病状的治疗中)控制细菌感染的改善的治疗。相关领域的描述促进皮肤伤口愈合以及应答于和抗微生物感染和/或促进愈合或维持身体组织的一系列协同的细胞和分子相互作用的组合通常可受各种外部因素的不利影响，例如机会性感染和医院感染(例如，可增加感染风险的临床方案)、抗生素的...
【技术保护点】
一种组合物，其选自：(I)铋‑硫醇组合物，其包含多个包含铋‑硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，基本上所有的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，其中所述BT化合物包含铋或铋盐和含硫醇的化合物，并且其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：甲硫醇(CH3SH[m‑硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e‑硫醇])、1‑丙硫醇(C3H7SH[n‑P硫醇])、2‑丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n‑丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t‑丁基硫醇])、戊硫醇(C...
【技术特征摘要】
2010.02.03 US PCT/US2010/023108;2010.08.12 US 61/31.一种组合物，其选自：(I)铋-硫醇组合物，其包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，基本上所有的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，其中所述BT化合物包含铋或铋盐和含硫醇的化合物，并且其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：甲硫醇(CH3SH[m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH[n-P硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n-丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、辅酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巯基吲哚、转谷氨酰胺酶、(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子、1,1',4',1"-三联苯基-4-硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、1,4-苯二甲硫醇、1,4-丁二硫醇二乙酸酯、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、金刚烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、纯1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巯基-(三乙二醇)、1-巯基-(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、纯1-十四烷硫醇、1-十一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇、11-氨基-1-十一烷硫醇盐酸盐、11-溴-1-十一烷硫醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷基三氟乙酸盐、11-巯基十一烷基磷酸、12-巯基十二烷酸、12-巯基十二烷酸、15-巯基十五烷酸、16-巯基十六烷酸、16-巯基十六烷酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、2,2’-(亚乙二氧基)二乙硫醇、2,3-丁二硫醇、2-丁硫醇、2-乙基己硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、2-苯乙硫醇、纯3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-己硫醇、3-(二甲氧基甲基甲硅烷基)-1-丙硫醇、3-氯-1-丙硫醇、3-巯基-1-丙醇、3-巯基-2-丁醇、3-巯基-N-壬基丙酰胺、3-巯基丙酸、3-巯基丙基官能化的硅胶、3-甲基-1-丁硫醇、4,4’-双(巯基甲基)联苯、4,4’-二巯基均二苯代乙烯、4-(6-巯基己氧基)苄醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巯基-1-丁醇、6-(二茂铁基)己硫醇、6-巯基-1-己醇、6-巯基己酸、8-巯基-1-辛醇、8-巯基辛酸、9-巯基-1-壬醇、联苯基-4,4'-二硫醇、3-巯基丙酸丁酯、1-丁硫醇铜(I)、环己硫醇、环戊硫醇、癸硫醇官能化的银纳米粒子、十二烷硫醇官能化的金纳米粒子、十二烷硫醇官能化的银纳米粒子、六(乙二醇)单-11-(乙酰基硫基)十一烷基醚、巯基琥珀酸、3-巯基丙酸甲酯、nanoTetherBPA-HH、NanoThinksTM18、NanoThinksTM8、NanoThinksTMACID11、NanoThinksTMACID16、NanoThinksTMALCO11、NanoThinksTMTHIO8、辛硫醇官能化的金纳米粒子、PEG二硫醇平均Mn8,000、PEG二硫醇平均摩尔分子量1,500、PEG二硫醇平均摩尔分子量3,400、S-(11-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇单-11-巯基十一烷基醚、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、间碳硼烷-9-硫醇、对三联苯基-4,4”-二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，和(II)铋-硫醇组合物，其包含：多个包含铋-硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，基本上所有所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，并且通过包括以下步骤的过程产生：(a)在足以获得基本上不含固体沉淀的溶液的条件和时间下混合：(i)包含铋浓度至少50mM的铋盐并且不含亲水性、极性或有机增溶剂的酸性水溶液，与(ii)足以获得包含按体积计约25％乙醇的混合物的量的乙醇；和(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的条件和时间下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以获得反应溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反应溶液中以相对于铋约1:3至约3:1的摩尔比存在，其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：甲硫醇(CH3SH[m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH[n-P硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n-丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、辅酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巯基吲哚、转谷氨酰胺酶、(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子、1,1',4',1"-三联苯基-4-硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、1,4-苯二甲硫醇、1,4-丁二硫醇二乙酸酯、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、金刚烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、纯1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巯基-(三乙二醇)、1-巯基-(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、纯1-十四烷硫醇、1-十一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇、11-氨基-1-十一烷硫醇盐酸盐、11-溴-1-十一烷硫醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷基三氟乙酸盐、11-巯基十一烷基磷酸、12-巯基十二烷酸、12-巯基十二烷酸、15-巯基十五烷酸、16-巯基十六烷酸、16-巯基十六烷酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、2,2’-(亚乙二氧基)二乙硫醇、2,3-丁二硫醇、2-丁硫醇、2-乙基己硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、2-苯乙硫醇、纯3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-己硫醇、3-(二甲氧基甲基甲硅烷基)-1-丙硫醇、3-氯-1-丙硫醇、3-巯基-1-丙醇、3-巯基-2-丁醇、3-巯基-N-壬基丙酰胺、3-巯基丙酸、3-巯基丙基官能化的硅胶、3-甲基-1-丁硫醇、4,4’-双(巯基甲基)联苯、4,4’-二巯基均二苯代乙烯、4-(6-巯基己氧基)苄醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巯基-1-丁醇、6-(二茂铁基)己硫醇、6-巯基-1-己醇、6-巯基己酸、8-巯基-1-辛醇、8-巯基辛酸、9-巯基-1-壬醇、联苯基-4,4'-二硫醇、3-巯基丙酸丁酯、1-丁硫醇铜(I)、环己硫醇、环戊硫醇、癸硫醇官能化的银纳米粒子、十二烷硫醇官能化的金纳米粒子、十二烷硫醇官能化的银纳米粒子、六(乙二醇)单-11-(乙酰基硫基)十一烷基醚、巯基琥珀酸、3-巯基丙酸甲酯、nanoTetherBPA-HH、NanoThinksTM18、NanoThinksTM8、NanoThinksTMACID11、NanoThinksTMACID16、NanoThinksTMALCO11、NanoThinksTMTHIO8、辛硫醇官能化的金纳米粒子、PEG二硫醇平均Mn8,000、PEG二硫醇平均摩尔分子量1,500、PEG二硫醇平均摩尔分子量3,400、S-(11-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇单-11-巯基十一烷基醚、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、间碳硼烷-9-硫醇、对三联苯基-4,4”-二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，其中在(I)或(II)中优选所述铋盐是Bi(NO3)3，其中任选在(II)中所述酸性水溶液包含按重量计至少5％、10％、15％、20％、22％或22.5％的铋，且其中任选在(II)中所述酸性水溶液包含按重量计至少0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的硝酸。2.一种用于制备铋-硫醇组合物的方法，所述铋-硫醇组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，基本上所有的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，所述方法包括以下步骤：(a)在足以获得基本上不含固体沉淀的溶液的条件和时间下混合：(i)包含铋浓度至少50mM的铋盐并且不含亲水性、极性或有机增溶剂的酸性水溶液，与(ii)足以获得包含按体积计约25％乙醇的混合物的量的乙醇；和(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的条件和时间下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以获得反应溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反应溶液中以相对于铋约1:3至约3:1的摩尔比存在，其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：甲硫醇(CH3SH[m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH[n-P硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n-丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、辅酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巯基吲哚、转谷氨酰胺酶、(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子、1,1',4',1"-三联苯基-4-硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、1,4-苯二甲硫醇、1,4-丁二硫醇二乙酸酯、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、金刚烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、纯1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巯基-(三乙二醇)、1-巯基-(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、纯1-十四烷硫醇、1-十一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇、11-氨基-1-十一烷硫醇盐酸盐、11-溴-1-十一烷硫醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷基三氟乙酸盐、11-巯基十一烷基磷酸、12-巯基十二烷酸、12-巯基十二烷酸、15-巯基十五烷酸、16-巯基十六烷酸、16-巯基十六烷酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、2,2’-(亚乙二氧基)二乙硫醇、2,3-丁二硫醇、2-丁硫醇、2-乙基己硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、2-苯乙硫醇、纯3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-己硫醇、3-(二甲氧基甲基甲硅烷基)-1-丙硫醇、3-氯-1-丙硫醇、3-巯基-1-丙醇、3-巯基-2-丁醇、3-巯基-N-壬基丙酰胺、3-巯基丙酸、3-巯基丙基官能化的硅胶、3-甲基-1-丁硫醇、4,4’-双(巯基甲基)联苯、4,4’-二巯基均二苯代乙烯、4-(6-巯基己氧基)苄醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巯基-1-丁醇、6-(二茂铁基)己硫醇、6-巯基-1-己醇、6-巯基己酸、8-巯基-1-辛醇、8-巯基辛酸、9-巯基-1-壬醇、联苯基-4,4'-二硫醇、3-巯基丙酸丁酯、1-丁硫醇铜(I)、环己硫醇、环戊硫醇、癸硫醇官能化的银纳米粒子、十二烷硫醇官能化的金纳米粒子、十二烷硫醇官能化的银纳米粒子、六(乙二醇)单-11-(乙酰基硫基)十一烷基醚、巯基琥珀酸、3-巯基丙酸甲酯、nanoTetherBPA-HH、NanoThinksTM18、NanoThinksTM8、NanoThinksTMACID11、NanoThinksTMACID16、NanoThinksTMALCO11、NanoThinksTMTHIO8、辛硫醇官能化的金纳米粒子、PEG二硫醇平均Mn8,000、PEG二硫醇平均摩尔分子量1,500、PEG二硫醇平均摩尔分子量3,400、S-(11-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇单-11-巯基十一烷基醚、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、间碳硼烷-9-硫醇、对三联苯基-4,4”-二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，其中任选所述方法还包括回收所述沉淀以去除杂质，其中优选所述铋盐是Bi(NO3)3，其中任选所述酸性水溶液包含按重量计至少5％、10％、15％、20％、22％或22.5％的铋，且其中任选所述酸性水溶液包含按重量计至少0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的硝酸。3.铋-硫醇(BT)组合物在制备保护天然表面抵抗细菌病原体、真菌病原体和病毒病原体中的一种或多种的药物中的用途，其中所述保护天然表面抵抗细菌病原体、真菌病原体和病毒病原体中的一种或多种包括：使所述表面与有效量的所述BT组合物在足以满足以下一种或多种的条件和时间下接触：(i)预防所述表面被所述细菌、真菌或病毒病原体感染，(ii)抑制所述细菌、真菌或病毒病原体的基本上所有浮游细胞的细胞活力或细胞生长，(iii)抑制由所述细菌、真菌或病毒病原体的生物膜形成，和(iv)抑制所述细菌、真菌或病毒病原体的基本上所有生物膜形式细胞的生物膜活力或生物膜生长，其中所述BT组合物包含多个包含铋-硫醇(BT)化合物的固体微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或进行超临界流体加工，所述BT化合物包含铋或铋盐和含硫醇的化合物，基本上所有的所述微粒具有约0.4μm至约5μm的体积平均直径，其中所述含硫醇的化合物包括一种或多种选自由以下组成的组的物质：1,2-乙二硫醇、2,3-二巯基丙醇、巯氧吡啶、二硫赤藓糖醇、3,4-二巯基甲苯、2,3-丁二硫醇、1,3-丙二硫醇、2-羟基丙硫醇、1-巯基-2-丙醇、二硫赤藓糖醇、α-硫辛酸、二硫苏糖醇、甲硫醇(CH3SH[m-硫醇])、乙硫醇(C2H5SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C3H7SH[n-P硫醇])、2-丙硫醇(CH3CH(SH)CH3[2C3硫醇])、丁硫醇(C4H9SH([n-丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH3)3SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C5H11SH[戊基硫醇])、辅酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、2-巯基吲哚、转谷氨酰胺酶、(11-巯基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巯基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金纳米粒子、1,1',4',1"-三联苯基-4-硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、工业级1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、1,4-苯二甲硫醇、1,4-丁二硫醇、1,4-丁二硫醇二乙酸酯、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、金刚烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、纯1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巯基-(三乙二醇)、1-巯基-(三乙二醇)甲醚官能化的金纳米粒子、1-巯基-2-丙醇、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、纯1-十四烷硫醇、1-十一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇、11-氨基-1-十一烷硫醇盐酸盐、11-溴-1-十一烷硫醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基-1-十一烷醇、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷酸、11-巯基十一烷基三氟乙酸盐、11-巯基十一烷基磷酸、12-巯基十二烷酸、12-巯基十二烷酸、15-巯基十五烷酸、16-巯基十六烷酸、16-巯基十六烷酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、2,2’-(亚乙二氧基)二乙硫醇、2,3-丁二硫醇、2-丁硫醇、2-乙基己硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、2-苯乙硫醇、纯3,3,4,4...
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