化合物的晶型I及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及3‑[(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基)乙氧基]‑1‑甲基‑溴化‑1‑氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I及其制备方法和用途。涉及医药技术领域。国内外尚没有公开的文献报道化合物的晶型I及其制备和用途。提供了化合物的晶型I及其制备方法和用途：化合物的晶型I的XRPD特征峰如图1所示。制备方法：向化合物原料加入丙酮；加热搅拌使固体充分溶解；在加热下继续搅拌后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂；加入乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置后过滤；固体在加热下真空干燥；将得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌后过滤；收集固体。化合物晶型I在制备选择性抗胆碱能药物方面的用途。

Crystal type I of compound and its preparation method and Application

The present invention relates to [3 (2 cyclopentyl 2 hydroxy 2 crystalline phenyl) ethoxy] methyl bromide 1 1 3-azabicyclo [2,2,2] octane I and its preparation and use. It involves the field of medical technology. There is no published report on the crystal type I of the compounds at home and abroad, as well as their preparation and uses. The crystal type I of the compound and its preparation method and use are provided: the XRPD characteristic peak of the crystal type I of the compound is shown in figure 1. Preparation method: adding acetone to compound materials; heating and stirring to fully dissolve solid; continue to stir hot filtration, the filtrate was collected under heating and evaporation of the solvent to the filtrate; adding ethyl ether, stirring the solution mixing, solid precipitation, suspension static filtration; solid under heating vacuum drying the suspension; mixed white solid obtained in ethyl acetate after filtration; collection of solid. The application of compound crystal I in the preparation of selective anticholinergic drugs.

【技术实现步骤摘要】
化合物的晶型I及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供选择性抗胆碱能药——3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I及其制备方法和用途。
技术介绍
3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷为选择性抗胆碱能药，对M受体有明显的选择性(对M2受体无明显作用)。其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。药效学试验表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷具有明显的抗过敏、抗炎、止痒作用，还能降低毛细血管通透性。3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷能抑制致敏小鼠抗原攻击引起的气道炎症、气道重塑和气道高反应，其作用机制与调节Th1/Th2细胞的平衡、减少细胞因子和嗜酸性粒细胞趋化因子表达有关。3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷是一种季铵盐，它穿过鼻粘膜、胃肠道和血脑屏障的能力极小，导致全身性抗胆碱能作用很低(包括精神、眼睛、心血管和胃肠道作用)。药理毒理研究结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷毒性很低，临床推荐使用剂量范围内的安全系数较大。I、II和III期临床试验结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷在90μg/喷，每天4次，每次每侧鼻孔各1喷的剂量下可以有效预防及治疗持续性变应性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状。各项研究显示受试者对于3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的耐受性较好，不良反应发生率低、程度轻。上述研究结果表明：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷用于预防及治疗持续性变应性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状，安全有效，质量可控。到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I及其制备和用途。专利技术概述本专利技术涉及图1所示的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的新晶型I及其制备方法和用途。图1所示化合物晶型I的XRPD特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于4.9°、6.9°、9.8°、10.9°、13.9°、14.7°、15.6°、17.1°、17.6°、18.4°、19.6°、20.2°、21.9°、24.5°、25.0°、28.7°、30.0°、31.2°、31.5°、33.1°、35.0°处；特有特征峰位于15.6°(11)、17.1°(14)和18.4°(13)；谱线相对强度为30以上的X-射线衍射谱线位于4.9°(43)、6.9°(37)、9.8°(55)、10.9°(56)、17.6°(31)、19.6°(32)、21.9°(38)和24.5°(100)。其制备方法为：将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料药放置于圆底烧瓶中，加入丙酮，在50-80℃的油浴中搅拌使固体充分溶解，然后在50-80℃条件下继续搅拌5-60分钟后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂，待溶剂剩余大约1/3时停止旋蒸，加入乙醚，搅拌使溶液混匀，有固体析出，将混悬液静置10-20小时后过滤，固体在50-100℃时真空干燥6-10小时。得到的白色固体在乙酸乙酯中混悬搅拌0.5-24小时后过滤，收集固体。本专利技术进一步涉及3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I在制备选择性抗胆碱能药物方面的用途。附图说明图1是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的结构式。图2是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型Ⅰ的XRPD图示。图3是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型Ⅰ粉末衍射数据。图4是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I的TGA和DSC图；化合物晶型I的熔点为177.59℃，分解温度为282.65℃。图5是3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I的显微镜图；晶型I在200倍显微镜下的图像显示，该晶型固体为针状结晶。具体实施方式本专利技术获得的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I，在固态和溶液状态下稳定性高。因而使得3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。特征性的，本专利技术的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰。本专利技术的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I能稳定存储。将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型I固体分别放置于25℃/90％RH、40℃/75％RH、60℃/空气湿度条件下，于第0、5和10天时取样，HPLC分析以确定实验样品的纯度变化，3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷固体的稳定性结果列于表1中，表明本专利技术的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型I的良好的固态稳定性。将3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I固体溶于水中，于实验第0、1、3和7天时取样，稀释后进行HPLC分析以确定固体在测试溶剂中的纯度变化，3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷固体的溶液稳定性结果列于表2中。本专利技术的晶型I的固体在水中的纯度没有明显变化。表明本专利技术的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型I的良好的溶液稳定性。以上试验结果说明本专利技术的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷晶型I具有良好的存储稳定性。本专利技术的3-[(2-环戊基-2-羟基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑[(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基)乙氧基]‑1‑甲基‑溴化‑1‑氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I，其特征在于，具有如下在粉末X‑射线衍射法中测定的在如下位置的衍射信号：(2θ±0.2度)：

【技术特征摘要】
1.3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I，其特征在于，具有如下在粉末X-射线衍射法中测定的在如下位置的衍射信号：(2θ±0.2度)：峰角度强度强度％编号2θ°计数％14.958843.226.950737.339.875455.4410.976656.3513.915011.0614.728921.3715.614810.9817.119514.3917.642331.11018.417913.21119.643431.91220.218613.71321.952238.41424.51360100.01525.035025.71628.739829.31730.015611.51831.224818.21931.516912.42033.11229.02135.017713.02.权利要求1的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I，其特征为，在使用DSC进行热分析时，在178±2℃出现吸热峰。3.如权利要求1或2中任一项的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷的晶型I的制备方法，其特征在于，a)向3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷原料加入丙酮；b)加热搅拌使固体充分溶解；c)在加热下继续搅拌后趁热过滤，收集滤液，对滤液蒸发溶剂；d)加入乙醚，搅拌使...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵书强，于文占，
申请(专利权)人：银谷制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京,11