The present invention provides a new compound of general formula (I) and a composition comprising the compound and the use of the compound, wherein R
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物,并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBVDNA生成的抑制剂。专利
本专利技术涉及具有药物活性的新的2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体其中R1至R5和Ar如以下所述。乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kbHBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成,其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。PolORF是最长的并且包膜ORF位于其内,而X和核ORF与PolORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件:1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RCDNA)的生成,和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前,HBV基因组作为RCDNA存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,JVirol,87,(2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子进入细胞,病毒核和包被的RCDNA通过宿主因子经由核定位 ...
【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐或对映体
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.11 CN PCT/CN2015/0727411.式I的化合物或其可药用盐或对映体其中R1、R2、R3和R4独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、吡咯烷基和OR6;R5是氢或C1-6烷基;R6是氢;C1-6烷基;卤代C1-6烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;苯基C1-6烷基;羟基C1-6烷基;C1-6烷氧基C1-6烷基;羧基C1-6烷基;C1-6烷硫基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基C1-6烷基;氰基C1-6烷基;氨基C1-6烷基;C1-6烷基氨基C1-6烷基;二C1-6烷基氨基C1-6烷基;C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基;吡唑基C1-6烷基;三唑基C1-6烷基或杂环烷基C1-6烷基,其中的杂环烷基是含氮单环杂环烷基;Ar是苯基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的苯基;噻吩基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的噻吩基;苯并噻吩基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的苯并噻吩基;吡啶基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基;嘧啶基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的嘧啶基;吡咯基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的吡咯基;吡唑基;被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的吡唑基;噻唑基;或被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素和苯基C1-6烷氧基的基团取代的噻唑基。2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或对映体,其中R1是氢;R2是氢、卤素或C1-6烷氧基;R3是C1-6烷基、吡咯烷基或OR6;R4是C1-6烷基或氢;R5是氢;R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、吡唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、吗琳基C1-6烷基或2-氧代吡咯烷基C1-6烷基;Ar是苯基;被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素或苯基C1-6烷氧基取代的苯基;噻吩基;被C1-6烷基取代的噻吩基;或苯并噻吩基。3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐或对映体,其中R1是氢,R4是氢,R5是氢。4.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐或对映体,其中R2是C1-6烷氧基。5.根据权利要求1至4任意一项的化合物或其可药用盐或对映体,其中R2是甲氧基。6.根据权利要求1至5任意一项的化合物或其可药用盐或对映体,其中R3是吡咯烷基或OR6,其中R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基。7.根据权利要求1至6任意一项的化合物或其可药用盐或对映体,其中R3是OR6,其中R6是甲基、异丁基、三氟乙基、环丙基甲基、氰基丙基、羟基丙基、羟基己基、羟基二甲基丙基、甲氧基丙基、羧基丙基、甲硫基丙基、氨基己基、甲基羰基氨基己基、甲基磺酰基氨基己基或甲氧基羰基氨基己基。8.根据权利要求1至7任意一项的化合物或其可药用盐或对映体,其中Ar是苯基、被C1-6烷基或卤素取代的苯基、噻吩基或被C1-6烷基取代的噻吩基。9.根据权利要求1至8任意一项的化合物或其可药用盐或对映体,其中Ar是苯基;被甲基、氟或氯取代的苯基;噻吩基或被甲基取代的噻吩基。10.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐或对映体,其中R1是氢;R2是C1-6烷氧基;R3是吡咯烷基或OR6;R4是氢;R5是氢;R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷硫基C1-6烷基;Ar是被C1-6烷基取代的苯基,或噻吩基。11.根据权利要求1、2或10的化合物或其可药用盐或对映体,其中R1是氢;R2是甲氧基;R3是吡咯烷基或OR6;R4是氢;R5是氢;R6是异丁基、三氟乙基、环丙基甲基、羟基二甲基丙基、甲氧基丙基或甲硫基丙基;Ar是被甲基取代的苯基,或噻吩基。12.根据权利要求1的化合物,选自10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-苯基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(3-噻吩基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-(4-羟基苯基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-(4-苄氧基苯基)-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-6-(4-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-(3...
【专利技术属性】
技术研发人员:韩兴春,江敏,杨松,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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