一种胸腺五肽缓释微球及其制备方法和用途技术

一种胸腺五肽缓释微球及其制备方法和用途，所述胸腺五肽缓释微球包含胸腺五肽和生物可降解药用高分子材料，所述缓释微球的载药量和孔隙率具有特定的范围。通过使孔隙率和载药量控制在本发明专利技术的范围内，可以实现药物的长周期释放以及控制胸腺五肽缓释微球的体内释药特征，从而制得满足各种临床应用需求的胸腺五肽缓释微球。

Thymus five peptide slow releasing microsphere and preparation method and application thereof

A five thymus peptide microsphere and its preparation method and application thereof, wherein five thymus peptide microspheres containing five thymus peptide and biodegradable medicinal polymer material, the porosity and drug loading microspheres has a specific scope. The porosity and loading control within the scope of the present invention, a long cycle can achieve drug release and control five thymus peptide microspheres in vivo release characteristics, thus obtained to meet the demand of five clinical application of thymus peptide microspheres.

【技术实现步骤摘要】
一种胸腺五肽缓释微球及其制备方法和用途
本专利技术涉及胸腺五肽缓释微球及其制备方法和用途。
技术介绍
蛋白多肽类药物具有疗效高、剂量小的优势，现代生物技术的飞速发展使大规模生产高效的生物活性蛋白多肽类药物成为可能，使其在临床上的应用越来越广泛。但是，蛋白多肽类药物存在稳定性差、体内易降解、半衰期很短的缺点，导致临床应用时，给药形式有限，给药途径单一，目前的临床剂型多数为注射溶液剂和冻干粉针剂，使用时需长期频繁注射，患者顺应性较差。以生物可降解药用高分子材料为载体制备该类药物的缓释微球，可使药物缓慢释放，降低毒/副作用，缓释期可达数天或数月，明显减少服药次数，优化整体治疗费用，有利于临床治疗。微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的球状实体微粒，粒径一般在1～250μm之间(理想直径应小于125μm)。以生物可降解药用高分子材料为载体的微球，能够将蛋白多肽类药物包裹在微球中进行保护，借助高分子材料的降解来释放药物，根据所选载体材料的规格和降解速率，缓释周期可达数天或数月。胸腺五肽(thymopentin，TP-5)是胸腺生成素的活性片段，具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。临床应用范围广泛，主要用于治疗慢性乙型肝炎、各种原发性或继发性T细胞缺陷疾病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病以及肿瘤的辅助治疗。目前已有将胸腺五肽制成缓释微球的研究。但现有胸腺五肽缓释微球存在孔隙率高、载药量低等问题。例如，李洪报道的胸腺五肽缓释微球，根据其包封率的结果，可以计算其载药量仅有1.76％(参见中国现代应用药学杂志，2009年7月，第26卷，第7期，第582-584页)。CN1714861A中公开的胸腺五肽缓释微球中载药量较低，孔隙率较大。
技术实现思路
鉴于以上情况，本专利技术提供一种胸腺五肽缓释微球，其具有低孔隙率，高载药量。并且，专利技术人进一步研究发现，载药量的提高、孔隙率的降低，改变了胸腺五肽缓释微球的释放周期和体内释药特征。为此，本专利技术一方面提供一种胸腺五肽缓释微球，包含胸腺五肽和生物可降解药用高分子材料，其特征在于，所述缓释微球的载药量为5％以上；优选为8％以上；更优选为10％以上；进一步优选为12％以上；最优选为15％以上。孔隙率为30％以下；优选为25％以下；更优选为20％以下；进一步优选为15％以下；进一步优选为10％以下；最优选为6％以下。优选地，上述的胸腺五肽缓释微球中，生物可降解药用高分子材料占所述缓释微球的重量百分比为60％-95％。优选地，上述的胸腺五肽缓释微球中，所述生物可降解药用高分子材料为选自天然生物可降解药用高分子材料和合成生物可降解药用高分子材料中的至少一种；其中，天然生物可降解药用高分子材料包含胶原、明胶、透明质酸类、海藻酸盐、丝素蛋白、白蛋白、玉米醇溶蛋白、淀粉、纤维素、聚糖(如甲壳素)、以及它们的衍生物；合成生物可降解药用高分子材料包含聚酯类、聚酸酐类、聚原酸酯类、聚磷酸酯类、聚氨酯类。优选地，上述生物可降解药用高分子材料为聚酯类。更优选地，上述聚酯类包括聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、聚羟戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-羟甲基乙醇酸(PLHMGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、聚乳酸羟基乙酸-多聚赖氨酸-聚乙二醇共聚物(PLGA-PLL-PEG)、乳酸-聚乙二醇(聚丙二醇)共聚物(PELA)中的至少一种。进一步优选地，上述聚酯类为聚丙交酯乙交酯(PLGA)。优选地，上述胸腺五肽缓释微球中，所述生物可降解药用高分子材料为聚丙交酯乙交酯(PLGA)，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)中乳酸与羟基乙酸聚合摩尔比例为50:50～90:10，粘度为0.1～2.0dL/g。优选地，上述胸腺五肽缓释微球的孔隙率为3～6％或12.7％；所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)中乳酸与羟基乙酸的聚合摩尔比例为50:50，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的粘度为0.59dL/g或0.38dL/g。优选地，上述的胸腺五肽缓释微球中，还包括乳化稳定剂。更优选地，所述乳化稳定剂为选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠中的至少一种。更优选地，所述乳化稳定剂为聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的至少一种。优选地，上述胸腺五肽缓释微球中，所述生物可降解药用高分子材料占所述缓释微球的重量百分比为60.0％-94.75％，优选为60.0％-91.75％，更优选60.0％-89.75％，更优选60.0％-87.75％，更优选60.0％-84.75％。优选地，所述乳化稳定剂占所述缓释微球的重量百分比为0.25％-20％。本专利技术第二个方面提供上述胸腺五肽缓释微球的制备方法，包括W/O/W法、S/O/W法、W/O/O法、S/O/O法。优选地，上述制备方法为W/O/W法。更优选地，上述W/O/W法为W/O/W复乳溶剂挥发法。优选地，上述的制备方法采用W/O/W复乳溶剂挥发法，包括如下步骤：将生物可降解药用高分子材料溶解在有机溶剂中，优选为选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、甲醇、苯甲醇、乙醚、丙酮、四氢呋喃中的至少一种有机溶剂中，作为油相，将胸腺五肽溶解于水中作为内水相，渗透压调节剂和任选的乳化稳定剂溶于水中作为外水相，将内水相加入油相中制成初乳(W/O)，再转入外水相制成复乳(W/O/W)，将复乳转移至水溶液中，搅拌，收集所得微球，洗涤，冷冻干燥，即得缓释微球。更优选地，上述渗透压调节剂为选自氯化钠、磷酸盐、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精和聚乙烯亚胺中的至少一种。本专利技术的第三个方面是提供上述的胸腺五肽缓释微球在制备注射给药、口服给药、眼部给药的药物制剂中的用途。胸腺五肽缓释微球在体内的分析方法为：将荧光素与胸腺五肽通过化学键连接，通过上述胸腺五肽缓释微球的制备方法制备成制剂给药，测定血浆荧光强度。在本专利技术中，载药量是指缓释微球中所含药物占微球总重的比例，它决定了缓释微球制剂单次给药尤其是注射给药的剂量。如果没有特别地指出，本文所用的科学和技术术语以及名称都具有与本专利技术所属领域普通技术人员常规理解相同的意思。本专利技术的胸腺五肽缓释微球具有如下优点：1)本专利技术的胸腺五肽缓释微球载药量高，单次注射微球总量小，即可实现长周期治疗有效量的药物释放。2)通过使胸腺五肽缓释微球的孔隙率控制在本专利技术的范围内，可以实现缓释微球的体内释药曲线符合Higuchi动力学模型或零级模型。从而可根据胸腺五肽日需求量等要求选择具有合适体内释放特征的微球，或联合使用两种或多种释放特征的微球。3)生物可降解药用高分子材料通常具有特定的降解速率，从而具有特定的释药周期。而本专利技术人意外地发现，通过使孔隙率和载药量控制在本专利技术的范围内，可以延长生物可降解药用高分子材料原本的释放周期，制得满足各种临床应用需求的胸腺五肽缓释微球。附图说明图1：本专利技术实施例所制得的各孔隙率水平的胸腺五肽/PLGA微球扫描电镜(SEM)照片。图2：本专利技术实施例所制得的异硫氰酸荧光素标记的胸腺五肽/PLGA微球荧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胸腺五肽缓释微球，包含胸腺五肽和生物可降解药用高分子材料，其特征在于，所述缓释微球的载药量为5％以上，优选为8％以上，更优选为10％以上，进一步优选为12％以上，最优选为15％以上；孔隙率为30％以下，优选为25％以下，更优选为20％以下，进一步优选为15％以下，更进一步优选为10％以下，最优选为6％以下。

【技术特征摘要】
1.一种胸腺五肽缓释微球，包含胸腺五肽和生物可降解药用高分子材料，其特征在于，所述缓释微球的载药量为5％以上，优选为8％以上，更优选为10％以上，进一步优选为12％以上，最优选为15％以上；孔隙率为30％以下，优选为25％以下，更优选为20％以下，进一步优选为15％以下，更进一步优选为10％以下，最优选为6％以下。2.根据权利要求1所述的胸腺五肽缓释微球，其中，生物可降解药用高分子材料占所述缓释微球的重量百分比为60％-95％。3.根据权利要求1或2所述的胸腺五肽缓释微球，其特征在于，所述生物可降解药用高分子材料为选自天然生物可降解药用高分子材料和合成生物可降解药用高分子材料中的至少一种；其中，天然生物可降解药用高分子材料包含胶原、明胶、透明质酸类、海藻酸盐、丝素蛋白、白蛋白、玉米醇溶蛋白、淀粉、纤维素、聚糖以及它们的衍生物；合成生物可降解药用高分子材料包含聚酯类、聚酸酐类、聚原酸酯类、聚磷酸酯类、聚氨酯类；其中优选聚酯类；优选地，所述聚酯类包括聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、聚羟戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-羟甲基乙醇酸(PLHMGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、聚乳酸羟基乙酸-多聚赖氨酸-聚乙二醇共聚物(PLGA-PLL-PEG)、乳酸-聚乙二醇(聚丙二醇)共聚物(PELA)中的至少一种，更优选地，所述聚酯类为聚丙交酯乙交酯(PLGA)。4.根据权利要求3所述的胸腺五肽缓释微球，其特征在于，所述生物可降解药用高分子材料为聚丙交酯乙交酯(PLGA)，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)中乳酸与羟基乙酸聚合摩尔比例为50:50～90:10，粘度为0.1～2.0dL/g。5.根据权利要求4所述的胸腺五肽缓释微球，其中，所述胸腺...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，王洪亮，郝华珍，谢兰桂，夏学军，董武军，汪仁芸，马盼盼，李琳，金笃嘉，胡俊，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11