一种恩替卡韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及恩替卡韦的制备方法，该方法是以丁二醛为原料，在催化量的（R）‑脯氨酸和二苄胺三氟乙酸盐存在下先合成得光学纯的双环烯醛，然后用甲基保护羟基，再使用三（三苯基膦）氯化铑作为催化剂脱羰得到(3aS,6aR)‑2‑甲氧基‑3,3a,6,6a‑四氢‑2H‑环戊并[b]呋喃。硫酸存在下进行Prins反应得到Corey内酯的还原产物，然后将所有羟基用TBS脱保护，选择性脱掉2位的保护基团，在醋酸铅存在下进行脱羧反应得到甲烯基化合物。最后利用常规方法引入鸟嘌呤并脱保护得到恩替卡韦。本发明专利技术提供的方法以丁二醛为起始原料，步骤少于十步，反应条件温和，原料及试剂价廉易得，操作简单，收率适中，适宜工业化生产。

Process for the preparation of entecavir

The present invention relates to a method for preparing ETV, this method is two with butyl aldehyde, the catalytic amount of proline (R) and two benzylamine three fluorine acetic acid salt existing first synthesis of optically pure bicyclic aldehydes, then methyl hydroxyl protect, and use three (three phenyl phosphine) chloride as a catalyst for decarbonylation of rhodium by (3aS, 6aR) 2 methoxy 3,3a, 6,6a four hydrogen 2H cyclopent [b] furan. By reducing the reaction product of Prins Corey lactones in the presence of sulfuric acid, and then all the hydroxyl groups with TBS selective deprotection, off protecting groups 2, decarboxylation by methyl allyl compounds in the presence of lead acetate. Finally, the conventional method was introduced to protect guanine and Cave. The method provided by the invention takes Ding two aldehyde as starting material, steps less than ten steps, mild reaction conditions, cheap and easy raw materials and reagents, simple operation and moderate yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦的制备方法
本专利技术涉及有机化工
，特别是一种恩替卡韦的制备方法。
技术介绍
恩替卡韦的化学名为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，由美国施贵宝公司研发并在2005年上市，临床用于乙肝病毒患者(沈国兵，中国医药工业杂志，2007,38(10)，749-752)。恩替卡韦结果中含有三个不对称碳原子，给化学合成带来挑战，目前报道的合成方法有多种，多数合成路线都超过十步化学反应(WO2004052310A2，WO2013135165A1以及沈国兵，中国医药工业杂志，2007,38(10)，749-752)。由于恩替卡韦合成的重要性，更经济的制备方法将降低药物的合成成本。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种恩替卡韦的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种恩替卡韦的制备方法，所述恩替卡韦化学结构式为：所述恩替卡韦合成路径如下：包括以下步骤：1)采用(R)-脯氨酸为催化剂，并在二苄胺三氟乙酸盐存在下，丁二醛发生羟醛缩合和脱水闭环得到化合物2；2)化合物2甲氧基保护得化合物3；3)化合物3脱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述恩替卡韦化学结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述恩替卡韦化学结构式为：所述恩替卡韦合成路径如下：包括以下步骤：1)采用(R)-脯氨酸为催化剂，并在二苄胺三氟乙酸盐存在下，丁二醛发生羟醛缩合和脱水闭环得到化合物2；2)化合物2甲氧基保护得化合物3；3)化合物3脱碳得化合物4；4)化合物4在硫酸存在下与多聚甲醛反应得到化合物5；5)化合物5与叔丁基二甲基氯硅反应，然后用稀释的盐酸后处理得化合物6；6)化合物6加入醋酸铅和醋酸铜，发生脱羧反应后，用碳酸钾处理得到化合物7；7)化合物7引入鸟嘌呤并去保护基团得到恩替卡韦。完成恩替卡韦的合成。2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤1)具体方法为：丁二醛在四氢呋喃中搅拌均匀，一次性加入(R)-脯氨酸，搅拌36～48h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐，继续在搅拌18～24h；反应液浓缩后加入甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得化合物2。3.根据权利要求2的方法，其特征在于：所述丁二醛、(R)-脯氨酸、二苄胺三氟醋酸盐的摩尔比为1：0.01～0.03：0.01～0.03，所述搅拌温度为10-40℃。4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤2)的反应在甲醇中进行，硫酸镁为脱水剂。5.根据权利要求4的方法，其特征在于：所述步骤2)具体方法为：化合物2溶于二氯甲烷中，10～40℃下加入甲醇和离子交换树脂15和硫酸镁，搅拌18～24h，反应液过滤后浓缩，柱层析得...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙华君，杨尚金，朱毅，熊先胜，谢国范，赵涛涛，雷大有，何本斌，郭晨，
申请(专利权)人：湖北远大生命科学与技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42