一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术提出了一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法，其组成包括阿托伐他汀钙(磷脂复合物形式)、油相溶剂、乳化剂、稳定剂、电位调节剂、甘油和水，其中，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物作为前体药物，以增加阿托伐他汀钙在油相中的溶解度，阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1:1。本发明专利技术以载药磷脂复合物作为阿托伐他汀钙的前体药物，增加了药物在油相中的溶解度和稳定性，提高了载药量，同时避免使用高浓度的有机溶媒。与市售品立普妥(阿托伐他汀钙片)相比，阿托伐他汀钙亚微乳剂口服后改善了药物在体内的小肠吸收，具有较高的血药浓度水平并维持较长时间，可有效提高药物的生物利用度。

Atorvastatin calcium submicron emulsion and preparation method thereof

The invention provides a atorvastatin calcium submicron emulsion and preparation method thereof, comprising atorvastatin calcium (phospholipid complex form), oil phase solvent, emulsifier, stabilizer, potential regulator, glycerol and water, wherein the atorvastatin calcium phospholipid complex as a precursor to drugs. The increase of atorvastatin calcium solubility in the oil phase, the molar ratio of atorvastatin calcium and phospholipid was 1:1. In the invention, the carrier phospholipid compound is used as a prodrug of atorvastatin calcium, and the solubility and stability of the medicine in the oil phase are increased, and the drug loading is improved, and the organic solvent with high concentration is avoided. With a commercially available product Lipitor (Atorvastatin Calcium Tablets), atorvastatin calcium submicroemulsion improved after oral drug absorption in vivo of the small intestine, blood concentration has a higher level and maintain a longer period of time, can effectively improve the bioavailability of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法
本专利技术涉及药剂学
，尤其涉及一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙(Atorvastatincalcium,ATC)是经典的第三代他汀类降脂药，商品名为立普妥，是由美国辉瑞制药公司于1997年上市上产的，剂型为片剂。阿托伐他汀钙能够抑制肝脏的胆固醇以及HMG-CoA还原酶的生物合成，以此来降低血清脂蛋白浓度和血浆中胆固醇浓度，而且还可以增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体来增加LDL的摄取和分解代谢以此来减少LDL的生成。阿托伐他汀钙能够降低由于脂类代谢功能缺损患者血浆总胆固醇，载脂蛋白，甘油三酯以及LDL胆固醇的水平，同时其能够明显减轻由纯合子和杂合子所致的家族性高胆固醇血症和非家族性胆固醇血症。由于阿托伐他汀钙属于BCSII类药物，其较差的溶解性使得药物在胃肠道内溶出速率较慢导致了其绝对生物利用度仅有12％，HMG-CoA还原酶抑制剂活性的生物利用度只有30％。阿托伐他汀钙较低的生物利用度主要源于较差的溶解性，酸性溶液中易降解为内酯结构以及体内清除速率较快三方面原因。因此有研究人员采用新型技术制备阿托伐他汀钙口服制剂以提高药物的体内生物利用度。专利201110078062.0采用环糊精作为辅料制备了阿托伐他汀钙的包合物并以此压片，专利结果表明该方法可提高药物的溶解度和稳定性。专利201410567515.X公开了一种阿托伐他汀钙固体制剂组合物，该方法采用卡波姆、乙基纤维素、丙烯酸树脂等作为辅料制备了载药固体分散体并以此压片，所得到片剂具有较好的溶解性并降低了给药后胃部的副作用。专利201310725029.1公开了一种阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法，可提高药物水溶性和稳定性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题，就是提出一种阿托伐他汀钙亚微乳剂，其亚微乳剂平均粒径小于150nm，能够有效增加药物的溶解度同时提高了药物的体内生物利用度，即改善药物在小肠内的吸收情况。此外，本专利技术还提出了上述阿托伐他汀钙亚微乳剂的制备方法，本方法可有效避免使用有机溶媒、具有工艺重现性好、质量稳定、产品生物利用度高等优势，可拓展阿托伐他汀钙的服药形式和改善体内疗效。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案予以实现：一种阿托伐他汀钙亚微乳剂，每100mL亚微乳剂中包括如下组分：其中，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物作为前体药物，以增加阿托伐他汀钙在油相溶剂中的溶解度，阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1:1。作为优选地，每100mL所述阿托伐他汀钙亚微乳剂中包括如下组分：作为优选地，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物中的磷脂选自豆磷脂、卵磷脂或人工合成磷脂酰胆碱的至少一种。作为优选地，所述油相溶剂选自大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、维生素E及维生素E酯中的至少一种。作为优选地，所述乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂中的至少一种。作为优选地，所述稳定剂选自吐温80、泊洛沙姆188、胆固醇硫酸酯盐、油酸中的至少一种。作为优选地，所述电位调节剂选自油酸钠、磷脂酰甘油钠盐、磷脂酸钠盐中的至少一种。电位调节剂的目的是使制得的乳滴表面带负电，这样由于同种电荷的排斥作用使得乳滴不容易聚集，增加乳剂的稳定性，通常是其表面的Zeta点位值稳定在-25～-40mV之间可以认为所制备乳剂稳定性良好。作为优选地，所述阿托伐他汀钙亚微乳剂的pH值范围为4-9，通过加入HCl或NaOH调节。本专利技术还提出了上述阿托伐他汀钙亚微乳剂的制备方法，包括如下步骤：(1)称取油相溶剂加热至50-85℃，并加入阿托伐他汀钙磷脂复合物，搅拌使之完全溶解形成溶液，作为油相；(2)将水加热至50-85℃，再依次加入乳化剂、稳定剂、电位调节剂、甘油，搅拌形成溶液，作为水相；(3)将水相加入到100mL塑料离心管中，置于高速分散机，将分散机机探头浸入水相中，缓慢滴加油相，在加热保温条件下，以6000-14000rpm高速剪切2～25min得到初乳；(4)上述初乳中加入HCl或NaOH调节pH值为4-9，加水补齐定容至100mL刻度，采用高压均质法在20℃～60℃下经过200～1200bar的压力均质2～10次，得到阿托伐他汀钙亚微乳剂；(5)将制备的阿托伐他汀钙亚微乳剂灌装熔封后，在121℃下高压灭菌15min得最终成品。本专利技术对阿托伐他汀钙亚微乳剂的处方工艺进行了筛选优化，具体是：以离心稳定常数，平均粒径，多分散系数作为指标，对影响亚微乳质量的处方因素(油相种类及用量，乳化剂种类及用量，稳定剂种类及用量、电位调节剂及用量、载药量)进行考察并通过正交实验对进一步优化，获得最优的处方；对影响亚微乳质量的工艺参数(剪切温度、剪切速度、剪切时间、均质温度、均质压力、均质循环次数)进行考察并再通过正交实验对制备工艺进行优化，得出最佳的工艺参数和操作流程。阿托伐他汀钙属于油水均难溶性药物，本专利技术采用磷脂复合技术将阿托伐他汀钙制备成磷脂复合物并以此作为药物前体制备亚微乳剂。该亚微乳剂平均粒径小于150nm，能够有效增加药物的溶解度同时提高了药物的体内生物利用度。该方法可有效避免使用有机溶媒、具有工艺重现性好、质量稳定、生物利用度高等优势，可拓展阿托伐他汀钙的服药形式和改善体内疗效。专利技术人在研究中发现，将阿托伐他汀钙制备成亚微乳剂之后(水包油型乳剂)，其在口服给药后相比市售制剂不仅提高了药物的生物利用度，而且在体内表现出了明显缓慢释放的效果。本专利技术所制备的阿托伐他汀钙亚微乳剂具有以下特点：(1)采用了阿托伐他汀钙与磷脂复合的方法改善药物在油相中的溶解度和稳定性，药物具有更长的储存期。(2)与纳米粒载体、胶束载体、微球载体和自乳化载体等相比，阿托伐他汀钙亚微乳剂避免使用较高浓度的有机溶媒，降低了潜在的毒副作用风险。(3)阿托伐他汀钙亚微乳剂制备工艺成熟、重现性好、方法稳定，能够进行规模化的批量生产。(4)本专利技术制备的阿托伐他汀钙亚微乳剂外观呈乳白色，平均粒径为120nm，pH为6.5，包封率为97.57％，经稳定性考察表明其性质质量良好。附图说明图1本专利技术制得的阿托伐他汀钙亚微乳剂电镜形态图；图2本专利技术阿托伐他汀钙亚微乳剂6个月内的含量变化曲线；图3本专利技术阿托伐他汀钙亚微乳剂与市售制剂的血药浓度-时间曲线；图4本专利技术阿托伐他汀钙亚微乳剂与市售制剂的不同肠段吸收速率比较。具体实施方式为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本专利技术，下文中将参考附图并结合实施例来详细说明本专利技术。需要说明的是，在不冲突的情况下，本专利技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。本专利技术中考察载药亚微乳剂性质的评价指标：在进行单因素考察的过程中，以离心稳定常数Ke，平均粒径S，多分散系数PDI三个指标来对制备的亚微乳进行评价。在进行正交优化的过程中，将以上三个指标进行加权评分，评分越小表明所制备亚微乳的质量越优。具体评分规则为：W＝(S/Smax+PDI/PDImax+Ke/Kemax)×100，其中S为粒径，Smax为所测最大粒径；PDI为分散系数，PDImax为所测最大粒径分散系数；Ke为离心稳定常数，Kemax为所测最大离心稳定常数。本专利技术中所用阿托伐他汀钙纯度＞99％，批号：2015123304，市售品立普妥(阿托伐他汀钙片)由辉瑞制药有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，每100mL亚微乳剂中包括如下组分：

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，每100mL亚微乳剂中包括如下组分：其中，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物作为前体药物，以增加阿托伐他汀钙在油相溶剂中的溶解度，阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1:1。2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，每100mL所述阿托伐他汀钙亚微乳剂中包括如下组分：3.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物中的磷脂选自豆磷脂、卵磷脂或人工合成磷脂酰胆碱的至少一种。4.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，所述油相溶剂选自大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、维生素E及维生素E酯中的至少一种。5.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，所述乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂中的至少一种。6.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，所述稳定剂选自吐温80、泊洛沙姆188、胆固醇硫酸酯盐、油酸中的至少一种。7.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙亚微乳剂，其特征在于，所述电位调节剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦凌浩，牛亚伟，董晓婷，赵嘉兰，王悦敏，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44