用于治疗和预防血管疾病的方法技术

本发明专利技术涉及治疗和或预防血管疾病的方法。本发明专利技术还涉及用于植入接受脉管系统治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含治疗量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。本发明专利技术还涉及FXYD1及其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物和变体用于治疗或预防血管疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防血管疾病的方法相关申请本申请要求于2014年9月5日提交的标题为“Methodfortreatmentandpreventionofvasculardisease”的澳大利亚临时专利申请第2014903547号的优先权，该澳大利亚临时专利申请的内容通过引用并入。
本专利技术涉及治疗和或预防血管疾病(vasculardisease)的方法。本专利技术还涉及用于植入接受脉管系统(vasculature)治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含治疗量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。本专利技术还涉及FXYD1及其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物和变体用于治疗或预防血管疾病的用途。
技术介绍
异常的血管功能是高血压、动脉粥样硬化、糖尿病和衰老的关键特征，因此是发病和死亡的主要促成因素。驱动这些疾病状态中的血管功能障碍的常见因素是活性氧类(ROS)的过量产生。超氧阴离子(O2.-)和相关的ROS不仅淬灭一氧化氮(NO)，而且它们还通过氧化翻译后修饰直接损害细胞蛋白质的功能，驱动炎症、细胞增殖、纤维化、动脉粥样硬化和膜运输中的损害。血管疾病中该升高的ROS的主要促成因素是肾素-血管紧张素系统的活化，其产生血管紧张素II(AngII)-活化NADPH氧化酶，以及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的解偶联。仍然需要用于预防或减少异常血管功能以及用于治疗或预防与异常血管功能相关的医学病况的新的或改善的方法和药剂。
技术实现思路
本专利技术人已令人吃惊地鉴别出FXYD1是内皮型一氧化氮合酶(eNOS)对抗氧化还原诱导的解偶联的内源性保护剂，其导致一氧化氮(NO)生物利用度的快速改善、氧化还原应激的降低以及内膜肥厚和血管周纤维化的慢性NO依赖性表型的改善。例如通过重组蛋白质施用(天然FXYD1或工程化衍生物)或基因转移来补充FXYD1是一种新的疗法，其将保护动脉免于在特征为氧化应激的宽范围的血管疾病状态中发生氧化还原诱导的功能障碍(汇总在图1中)。因此，在一个方面，本专利技术提供了用于治疗或预防脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍的方法，所述方法包括向具有脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍或有脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍的风险的患者施用治疗有效量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体。在一个实施方案中，施用FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物包括向所述患者的所选脉管系统递送编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物的核酸序列。在一个实施方案中，施用FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物包括向所述患者的所选脉管系统递送病毒载体，所述病毒载体编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个实施方案中，所述方法包括在对所述患者的外科手术或介入手术期间向血管施用所述FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个实施方案中，向所述患者的施用包括在手术期间的吻合之前，在包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体的组合物中孵育冠状动脉旁路移植物。在一个实施方案中，向所述患者的施用包括在所述患者中植入涂覆的血管或涂覆的支架，所述涂层包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)相互作用的衍生物。在一个方面，本专利技术提供了用于植入接受脉管系统治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含治疗量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个方面，本专利技术提供了用于植入接受脉管系统治疗的患者中的医疗装置，所述装置包含编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物的核酸序列。在一个实施方案中，所述装置是支架。在一个实施方案中，所述装置是涂覆的支架，所述涂层包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物。在一个实施方案中，所述装置是涂覆的血管支架，如冠状动脉支架。医疗装置可包含天然存在的组分(如血管组织或血管)、合成组分(如制造的支架)或其组合。在一个实施方案中，所述装置是血管移植物，其可包含天然存在的材料、合成材料或其组合。在一个实施方案中，所述装置可包含药物洗脱支架或移植物。在一个实施方案中，患者患有与内皮功能障碍相关的病况(condition)。在一个实施方案中，患者患有选自以下病况组成的组的病况：心肌梗塞、糖尿病(如糖尿病性外周血管疾病)、冠状动脉疾病、在冠状动脉、外周或脑循环中的功能障碍、慢性肾衰竭(如有动脉-静脉瘘)、急性脑血管意外(中风)、缺血-再灌注损伤、慢性血管疾病、肺动脉高压、神经肌肉疾病。在又一方面，本专利技术提供了FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物，其用于治疗或预防脉管系统的氧化还原介导的功能障碍。在又一方面，本专利技术提供了FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物，其用于制备用于治疗或预防脉管系统的氧化还原介导的功能障碍的药物。上述本
技术实现思路
并非限制性的并且从优选实施方案的以下的具体实施方式以及从权利要求将显而易见本专利技术的其它特征和优点。附图简单说明现在将参照附图仅通过示例来描述本专利技术的优选实施方案，其中：图1.FXYD1对内皮细胞中eNOS解偶联的保护作用的示意性图示。AngII在内皮细胞中通过谷胱甘肽化诱导NADPH氧化酶依赖性eNOS解偶联(Galougahi等，2014)。在AngII1型受体(AT1R)偶联的活化下，NADPH氧化酶(NOX)来源的O2.-通过还原酶结构域(显示为G)中关键Cys残基(C689和C908)的谷胱甘肽化起始eNOS解偶联，从而导致NO的降低和O2.-产生的放大(上图)。这支持NOX来源的O2.-充当“引发物(kindling)”和解偶联的eNOS充当“篝火(bonfire)”以及eNOS谷胱甘肽化作为关键分子开关的范式。FXYD1在内皮中保护eNOS免于发生谷胱甘肽化(下图)以及所导致的解偶联，从而显著改善NO生物利用度，并降低内皮细胞中的细胞氧化应激。图2.FXYD1在人脐静脉内皮细胞(HUVEC-见于总溶解产物-TL中)中表达，并与eNOS共免疫沉淀。IP＝免疫沉淀剂。阴性IgG为IP的情况被显示为对照。图3.当FXYD1的内源性表达被沉默时，eNOS谷胱甘肽化增加。图4.FXYD1表达对eNOS活化至关重要。当FXYD1被沉默或“敲低”(KD)时，通过NO-敏感荧光剂DAF-2DA所评估的HUVEC的NO产生显著降低。图5.直方图,其显示用siRNA使FXYD1表达沉默对暴露于AngII(500nM)的细胞中超氧化物敏感性二氢乙锭(DHE)荧光的影响。图6.FXYD1敲除(小鼠模型)导致体内血管紧张素II诱导的eNOS-谷胱甘肽化的增强(1mg/kg/天的AngII输注1周)。使用GSH表位IP和eNOS免疫印迹(IB)确定eNOS谷胱甘肽化。这在心脏(A)和主动脉(B)两者中都被观察到。图6A左侧所示的大小标志表示10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、37kDa、50kDa、75kDa、100kDa、150kDa和250kDa。图7.FXYD1的敲除(FXYDKO)导致增加的中膜厚度，这在施用血管紧张素II的情况下被加剧。图8.FXYD1敲除导致增加的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍的方法，所述方法包括向具有脉管系统的氧化还原介导的功能障碍或有脉管系统的氧化还原介导的功能障碍的风险的患者施用治疗有效量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.05 AU 20149035471.一种用于治疗或预防脉管系统的氧化还原诱导的功能障碍的方法，所述方法包括向具有脉管系统的氧化还原介导的功能障碍或有脉管系统的氧化还原介导的功能障碍的风险的患者施用治疗有效量的FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有与内皮功能障碍相关的病况。3.根据权利要求1所述的方法，其中施用FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体包括向所述患者的所选脉管系统递送编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体的核酸序列。4.根据权利要求1所述的方法，其中施用FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体包括向所述患者的所选脉管系统递送病毒载体，所述病毒载体编码FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在对所述患者的外科手术或介入手术期间向血管施用所述FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体。6.根据权利要求1所述的方法，其中向所述患者的施用包括在手术期间的吻合之前，在包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶相互作用的衍生物或变体的组合物中孵育冠状动脉旁路移植物。7.根据权利要求1所述的方法，其中向所述患者的施用包括在所述患者中植入涂覆的血管或涂覆的支架，所述涂层包含FXYD1或其能够与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)相互作用的衍生物或变体。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有选自以下病况组成的组的病况：心肌梗塞、糖尿病诸如糖尿病性外周血管疾病、冠状动脉疾病、在冠状动脉、外周或脑循环中的功能障碍、慢性肾衰竭诸如有动脉-静脉瘘、急性脑血管意外(中风)、缺血-再灌注损伤、慢性血管疾病、肺动脉高压、神经肌肉疾病。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是接受冠状动脉旁路手术的...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·A·菲戈特里，
申请(专利权)人：G·A·菲戈特里，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU