用于治疗代谢障碍的合成组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种合成组合物，其包含一种或多种人乳单糖和/或一种或多种人乳寡糖，用于在患有代谢障碍的患者中降低肠道通透性、内毒素血症和/或低度炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢障碍的合成组合物
本专利技术主要涉及用于治疗代谢障碍比如肥胖症和肥胖诱发的糖尿病前期及2型糖尿病的组合物和方法。
技术介绍
2型糖尿病是一种代谢障碍，其特征在于胰岛素抗性以及胰岛素的相对缺乏诱发的高血糖症，并且其是迅速增长的全球疫情。国际糖尿病联合会(IDF)报告，截至2013年，共有超过3.82亿人患有糖尿病，并且另有3.16亿患有糖耐量异常的人处于此病的高风险(IDFDiabetesAtlas，6thedn.)。此外世界卫生组织(WHO)估计世界范围内90％的患有糖尿病的人患有2型糖尿病。高血糖的长期并发症可包括心脏疾病、中风、糖尿病性视网膜病变、肾衰竭和四肢血流量差。由于过去几十年来不太可能有遗传因素的急剧的改变，因此环境因素必定在糖尿病迅速增长中起关键作用。肠道微生物群已被提出作为一个关键因素(Burcelin等人，FrontiersinBioscience14,5107(2009))，其群体在健康、肥胖和2型糖尿病患者之间显示出明显不同(等人，PNAS101,15718(2004)，Qin等人，Nature490,55(2012))。肠道微生物群的菌群失调有影响宿主新陈代谢和能量储存(Ley等人，Nature444,1022(2006))和影响肠道通透性的能力，并因此导致代谢性内毒素血症和更高的血浆脂多糖(LPS)。此外，肠肽比如胰高血糖素样肽1(GLP1)和GLP2可以在这些过程中发挥关键作用(Tremaroli等人，Nature489,242(2012))。例如，由肠L细胞分泌的GLP2是肠道通透性的关键调节子(Cani等人，Gut58,1091(2009))。因此针对肠道微生物群和肠道屏障的治疗方案在治疗糖尿病方面显示出广阔的前景(Kootte等人，Diabetes,Obesity&Metabolism14,112(2012))。最近的见解表明，肠道微生物群的组成和多样性的变化可以在代谢障碍比如肥胖和糖尿病的进展中起重要作用。肠道微生物群不仅通过影响能量平衡(等人，PNAS101,15718(2004)，Turnbaugh等人，Nature444,1027(2006))和葡萄糖代谢(Cani等人，Diabetes57,1470(2008)，Cani等人，J.Endocrinol.185,457(2005))参与全身新陈代谢，也参与了与肥胖以及相关代谢障碍比如糖尿病相关的低度炎症的发展(Cani等，Diabetes57,1470(2008)，Cani等人，Gut58,1091(2009)，Cani等人，Diabetes56,1761(2007))。炎症与2型糖尿病之间的关联已经在20世纪50年代进行描述，当时流行病学研究显示，与对照相比，2型糖尿病患者血清中的急性期应答蛋白上升(Fearnley等人，Lancet274,1067(1959)，Ogston等人，Lancet284,1205(1964))。之后，借助与瘦的组织相比肥胖脂肪组织分泌炎症细胞因子且这些炎性细胞因子本身可以抑制胰岛素信号传导的发现，得出了炎症与代谢应答之间的特定关联(Hotamisligil等人，Science271,665(1996))。肥胖和2型糖尿病中炎性介质与胰岛素抗性之间的联系的确切证据来自受炎性介质干扰的遗传学研究以及这种干扰对胰岛素功能的有益效果(Uysal等人，Nature389,610(1997))。近年来，肠道微生物群来源的LPS已被证明参与炎症的发生和进展，并且在病理状况如肥胖症和2型糖尿病中，LPS在疾病发病中起主要作用(Cani等人，Diabetes57,1470(2008)，Cani等人，Diabetes56,1761(2007))。在小鼠的高脂肪饮食仅仅一周后，共生肠道细菌从肠道易位到脂肪组织和血液中，在那里它们可以诱发炎症(Amar等人，EMBOMol.Med.3,559(2011))。这种代谢性菌血症的特征在于与来自肠固有层的树突状细胞的共定位增加以及非致病性大肠杆菌的肠粘膜粘附增加。诱发炎症的从肠道向组织的细菌易位过程经过六周用益生菌菌株动物双岐杆菌亚种乳酸菌420(Bifidobacteriumanimalissubsp.Lactis420)的治疗而逆转，表明了微生物群的参与。EP-A-1332759公开了2’-FL、3’-SL、6’-SL、LNnT和唾液酸的口服剂量促进2型糖尿病模型小鼠中的胰岛素分泌。EP-A-2143341公开了GOS、唾液酸化的寡糖和N-乙酰化寡糖的混合物降低了模型小鼠肝脏中的甘油三酯浓度。EP-A-2332552公开了3’-SL和6’-SL降低/防止高脂肪饮食小鼠和大鼠中肝脏和其他器官中的脂肪蓄积。WO2013/057061公开了一种用于增加胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抗性的组合物。组合物包含长链多不饱和脂肪酸、益生菌和包括乳-N-新四糖(LNnT)和乳-N-四糖(LNT)中至少一种的寡糖的混合物、至少一种不同于LNnT和LNT的N-乙酰化寡糖、至少一种唾液酸化的寡糖和至少一种中性寡糖，用于增加胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抗性。该组合物还可以包含2’-O-岩藻糖基乳糖(2’-FL)。该组合物特别适用于出生时早产和/或经历IUGR的婴儿以及患有妊娠糖尿病的孕妇。还指出，可以将组合物给予患有胰岛素抗性和/或II型糖尿病的儿童、青少年和成人。据指出，组合物的功效可以是由益生菌和LC-PUFA通过其与特异性寡糖混合物的刺激作用而引发的免疫调节剂效应的协同组合的结果。目前的大多数治疗方法旨在治疗后果，而不是代谢受损的原因。这种策略并不奏效，因此，仍然需要降低代谢障碍患者的肠道通透性、内毒素血症和低度炎症以改善葡萄糖和胰岛素敏感性的疗法，而且这些疗法是安全的，具有很少或者没有不利的副作用。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种用于以下一种或多种的合成组合物：在患有代谢障碍例如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病的患者中，-降低肠道通透性，-减少内毒素血症，-降低低度炎症，-减少体脂百分比，-增加双歧杆菌的丰度，和/或-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，其特征在于，合成组合物包含有效量的一种或多种人乳单糖或一种或多种人乳寡糖(“HMO”)或两者。合成组合物优选为营养组合物。组合物还可以包含苏氨酸、丝氨酸和/或脯氨酸的来源。优选地，人乳寡糖包括岩藻糖基化的和核心HMO比如LNT和LNnTHMO。人乳寡糖还可以包括唾液酸化的HMO。或者，人乳寡糖包括岩藻糖基化的和唾液酸化的HMO，并且人乳寡糖还可以包括主链HMO，比如LNT和LNnT。患者可以是儿科或成年患者，优选青春期前的儿童。另一方面，本专利技术提供用于以下一种或多种的方法：在患有代谢障碍(例如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病)的患者中，-降低肠道通透性，-减少内毒素血症，-降低低度炎症，-减少体脂百分比，-增加双歧杆菌的丰度，和/或-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，所述方法包括向患者口服施用有效量的一种或多种人乳单糖或一种或多种人乳寡糖、或两者，优选以合成组合物的形式。患者可以是儿科或成人患者，优选为青春期前的儿童。另一方面，本专利技术涉及一种或多种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于以下一种或多种的合成组合物：在患有代谢障碍比如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病的患者中‑降低肠道通透性，‑减少内毒素血症，‑降低低度炎症，‑减少体脂百分比，‑增加双歧杆菌的丰度，和/或‑增加肠激素GLP‑1和GLP‑2的水平，其特征在于，所述组合物包包含效量的人乳单糖(HMS)或人乳寡糖(HMO)、或两者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.08 DK PA2014707681.一种用于以下一种或多种的合成组合物：在患有代谢障碍比如肥胖症、肥胖诱发的糖尿病前期和肥胖诱发的2型糖尿病的患者中-降低肠道通透性，-减少内毒素血症，-降低低度炎症，-减少体脂百分比，-增加双歧杆菌的丰度，和/或-增加肠激素GLP-1和GLP-2的水平，其特征在于，所述组合物包包含效量的人乳单糖(HMS)或人乳寡糖(HMO)、或两者。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HMS选自唾液酸和岩藻糖，并且所述HMO选自2’-FL、3-FL、DFL、3’-SL、6’-SL、LNT、LNnT、LNFP-I和DSLNT。3.根据权利要求1所述的组合物，其包含一种或多种核心HMO和/或一种或多种岩藻糖基化的HMO，优选一种或多种核心HMO和一种或多种岩藻糖基化的HMO。4.根据权利要求3所述的组合物，其包含LNnT和/或LNT和2’-FL。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·萨洛蒙松，B·麦康奈尔，T·亨内特，L·K·比格斯奈斯，
申请(专利权)人：格礼卡姆股份公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK