本发明专利技术提供了通式（Ⅰ）代表的新化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，其中，Ａｒ是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团；Ｂ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－；Ｒ↑［１］是氢或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］；Ｒ↑［２］是Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］或Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］；Ｒ↑［３］是卤素、氰基、（ＣＯ）ＯＲ↑［７］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；Ｒ↑［４］是芳基；Ｒ↑［５］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或芳基；Ｒ↑［６］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或芳基；Ｒ↑［７］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；ｎ是１－３的整数，其用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍。本发明专利技术也涉及制备式（Ⅰ）的化合物和含有该化合物的药物组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的 化合物。
技术介绍
超重，在极端情况下为肥胖，是一个分布很广的医学问题。这可能 部分是由于久坐的生活方式和不良的饮食(高脂肪和高碳水化合物)， 以及在许多情况下由于遗传倾向。肥胖对于高血压、2型糖尿病和心血 管疾病是众所周知的危险因素。糖尿病指源自多种诱发因素的疾病过程，特征在于在禁食状态中或 在口服葡萄糖耐量试验中给予葡萄糖后，血糖水平升高或高血糖症。持 续的或不受控制的高血糖症与发病率和死亡率上升和过早的发病和死 亡有关。通常，异常的葡萄糖体内平衡直接或间接地与脂质、脂蛋白和 载脂蛋白代谢的改变及其它代谢和血液动力学疾病有关。因此，患有2 型糖尿病的患者具有特别高的大脉管和微脉管并发症(包括冠心病、中 风、周围血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病)的风险。因此， 治疗性地控制葡萄糖体内平衡、脂质代谢和高血压在糖尿病的临床处理 和治疗中非常重要。 一般有两种公认的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生调节葡萄糖利 用的激素-胰岛素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 中，患者经常具有与非糖尿病受试者相比相同或甚至更高的血浆胰岛素水平；但是，这些患者已在主要的胰岛素敏感組织(其为肌肉、肝和脂 肪组织)中产生了对葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激效应的抗性，而且 尽管血浆胰岛素水平升高，该血浆胰岛素水平也不足以克服明显的胰岛 素抵抗。肥胖和2型糖尿病都具有外周组织胰岛素抵抗的特征。在葡萄糖不耐受的受试者中胰岛素抵抗的普遍存在早已得到确认。 Reaven等人(American Journal of Medicine, 60， 80， 1976 )使用连续输入 葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖钳夹技术)和口服葡萄糖耐量试验， 以证明胰岛素抵抗存在于各种不同组的非肥胖和非酮病受试者中。这些 受试者的范围为从临界的葡萄糖耐受到明显的禁食高血糖症。在这些研 究中的糖尿病患者组包括胰岛素依赖型(1型)和非胰岛素依赖型(2 型)的受试者。与持续的胰岛素抵抗伴随的是更易于确定的高胰岛素血症，其可以 通过受试者血浆中的循环血浆胰岛素浓度的精确测定来测量。高胰岛素 血症可能由于胰岛素抵抗而出现，如在肥胖和/或糖尿病(2型)受试者 和/或在葡萄糖不耐受的受试者中，或者在1型的受试者中，由于与由 胰内分泌正常产生的生理释放相比注射过量的胰岛素而出现。独立的危险因素(如肥胖和动脉粥样^^化疾病的高血压)也与胰岛 素抵抗有关。使用胰岛素/葡萄糖钳夹技术、示踪葡萄糖输注和间接测 热法的组合，已经证明原发性高血压的胰岛素抵抗定位于外周组织(主 要是肌肉)，并直接与高血压的严重程度相关(Diabetes Care, 14, 173， 1991)。在肥胖的高血压中，胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，其作为通 过产热作用限制进一步的体重增加的机制而发挥作用，但胰岛素也增加了肾的钠再吸收并刺激肾脏、心脏和脉管系统的交感神经系统，从而产 生高血压。现在可以理解，胰岛素抵抗通常是胰岛素受体信号系统在胰岛素结 合受体的位点处的缺陷导致的。证明响应胰岛素的主要组织(肌肉、肝、 脂肪)中的胰岛素抵抗的累积的科学证据强烈地表明，胰岛素信号转导 中的缺陷存在于这一级联中的早期步骤，尤其是在胰岛素受体激酶活性 中，该酶活性表现为降低(Diabetalogia, 34 (12), 848-861, 1991 )。最近，开发了一类通过减少外周胰岛素抵抗来发挥作用的新药。这 些药物是主要在脂肪组织中表达的核受体，过氧物酶体增殖子(proliferator )活化受体的y-同种型(isoform ) ( PPARy ),的配体。 这些药物作为胰岛素敏化剂在降低血糖和高胰岛素血症方面发挥作用。 这些PPARy活化剂的最常见的副作用是体重增加、水胂、发生中风和心 脏病发作的危险增加。糖尿病患者由于如血脂异常、肥胖、高血压、葡萄糖不耐症的危险 因素，具有发生心血管病事件的较高危险。在个体中上述危险因素的存 在统称为代谢综合症。根据国家胆固醇专家组的ATPIII标准(National Cholesterol Expert Panel's ATP III criteria),血脂异常定义为个体显示以 下状态的组合150 mg/dl及其以上的甘油三酯水平和男性为低于40 mg/dl的HDL胆固醇水平、女性为低于50 mg/dl的HDL胆固醇水平(J. Am. Med. Association, 285, 2486-2497, 2001)。US 6583157公开了作为PPAR调节剂的壹啉和苯并噻唑化合物。US 6403607公开了在治疗消化性溃疡方面显示出效果的磺酰胺衍 生物，和包4舌该4汙生物作为活性成分的药物。US 6262112和US 6573278公开了芳基磺酰胺和类似物，及其在治 疗神经退4匕疾病方面的用途。需要用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的改进和 替代的药物。专利技术概述本专利技术提供了通式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐和溶 剂合物<formula>formula see original document page 20</formula>式(I)其中Ar是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团； B是-O-、國S-或-NH-； R1是氢或S(0)2R4;R2是S(0)2R4、 C(0)OR5或C(0)(CH2)n-C(0)OR6) R3是卣素、氰基、(CO)OR7或C(0)NR8R9; R"是芳基；Rs是(d-Q)烷基或芳基；W是氢、(d-CO烷基或芳基；!^是氢或(CrC4)烷基；RS和！^独立地为氢或(CrC6)烷基；n是1-3的整数。本专利技术也涉及制备通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、药 学上可接受的溶剂合物和含有该化合物的药物组合物的方法。本专利技术涉及用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的 通式(I)代表的化合物、使用这样的化合物的方法和这样的化合物的 用途。根据本专利技术的另 一方面，提供了制备包含用于治疗与胰岛素抵抗或 高血糖症相关的代谢障碍的通式(I)化合物的药物的方法。专利技术详述 定义以下列出的是用于整个说明书和附加的权利要求书中的术语的定 义(除非它们在特定的情况中另外有所限制)，不论它们是单独的或是 作为一个大组的一部分。除非另外指出，术语"烷基"指具有l-8个碳原子的、可以是全饱 和的、单-或多不饱和的直链或支链或环烃基或其组合。饱和的烃基的 例子包括，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)曱基、环丙基甲基等的基团。不饱和的烷基 为具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和的烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、l-和3-丙炔基、3-丁炔基等。除非另外指出，烷基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的 取代基取代的。存在于取代的烷基残基中的任何种类的取代基可以存在 于任意需要的位置，只要取代不会导致不稳定的分子。取代的烷基指其 中一个或多个氢原子(如1、 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物： ＊＊＊ 式（Ⅰ） 其中， Ａｒ是取代或未取代的喹啉或异喹啉基团； Ｂ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－； Ｒ↑［１］是氢或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］； Ｒ ↑［２］是Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］或Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］； Ｒ↑［３］是卤素、氰基、（ＣＯ）ＯＲ↑［７］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］； Ｒ↑［４］是芳基； Ｒ↑ ［５］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或芳基； Ｒ↑［６］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或芳基； Ｒ↑［７］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； ｎ是１－３的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N德卡，KJ帕迪亚，SR巴贾里，RA库尔卡尼，TU克汉，S哈里哈兰，RA玛里塔，
申请(专利权)人：皮拉玛生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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