【技术实现步骤摘要】
一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法
本专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法。技术背景醋酸加尼瑞克注射液(商品名：)，由默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)研发、生产，2013年经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，用于预防过早出现促黄体激素(LH)峰。不孕症在全世界的发病率达到9％，在体外受精与胚胎移植过程控制超排卵方案(COH)中使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂调节已被常规采用。醋酸加尼瑞克注射液为第三代GnRH拮抗剂，能通过与垂体前叶的GnRH受体的竞争性结合，快速而可逆地抑制体内促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的释放。醋酸加尼瑞克注射液为预防接受辅助生殖技术(ART)控制性超排卵(COH)方案的不孕症患者过早出现促黄体激素(LH)峰提供了最新的药物选择。活性成分醋酸加尼瑞克(INN)是一种合成十肽，对天然生成的促性腺激素释放激素(GnRH)具有高的拮抗活性，是通过替代天然GnRH的第l、2、3、6、8、10位点上的氨基酸而形成的十肽化合物，氨基酸序列为：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal...
【技术保护点】
一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)采用氨基树脂为固相载体，通过Fmoc固相合成法，按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联6～10位侧链保护氨基酸，其中6、8位氨基酸偶联分别采用Fmoc‑D‑Lys(X)‑OH和Fmoc‑Lys(X)‑OH偶联，所述X为Mtt或Mmt；脱除侧链保护基X后对侧链氨基进行修饰得到醋酸加尼瑞克片段A[6‑10]肽树脂：Fmoc‑D‑HArg(Et)2‑Leu‑HArg(Et)2‑Pro‑Ala‑氨基树脂；(b)采用CTC树脂为固相载体按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联1～5位侧链保护氨基酸，脱除最后一个Fmoc保护基，进行N端乙...
【技术特征摘要】
1.一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)采用氨基树脂为固相载体，通过Fmoc固相合成法，按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联6～10位侧链保护氨基酸，其中6、8位氨基酸偶联分别采用Fmoc-D-Lys(X)-OH和Fmoc-Lys(X)-OH偶联，所述X为Mtt或Mmt；脱除侧链保护基X后对侧链氨基进行修饰得到醋酸加尼瑞克片段A[6-10]肽树脂：Fmoc-D-HArg(Et)2-Leu-HArg(Et)2-Pro-Ala-氨基树脂；(b)采用CTC树脂为固相载体按照醋酸加尼瑞克肽序依次偶联1～5位侧链保护氨基酸，脱除最后一个Fmoc保护基，进行N端乙酰化反应，肽树脂经裂解后，得到醋酸加尼瑞克中间体片段B[1-5]：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；(c)醋酸加尼瑞克片段A[6-10]肽树脂脱除Fmoc保护基后与中间体片段B[1-5]在缩合剂存在下发生接肽反应，得到醋酸加尼瑞克肽树脂Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-HArg(Et)2-Leu-HArg(Et)2-Pro-Ala-氨基树脂；(d)肽树脂经裂解试剂裂解、纯化、转盐和冻干后获得醋酸加尼瑞克纯品。2.根据权利要求1所述的片段法固相合成醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，步骤(a)中醋酸加尼瑞克片段A[6-10]肽树脂的合成方法为：以氨基树脂为固相载体，以2-5倍摩尔量的投料比，加入相应的Fmoc保护氨基酸进行偶联反应，每一个偶联反应均是在缩合剂的存在下进行的固相接肽反应，反应完毕后用脱保护试剂脱除Fmoc，再与下一个Fmoc保护氨基酸进行偶联反应；依次分别与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(X)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(X)-OH偶联反应，制备得到Fmoc-D-Lys(X)-Leu-Lys(X)-Pro-Ala-氨基树脂；加入脱保护基X的试剂处理后分别用DMF和THF洗涤，加入2-5倍摩尔量的N，N-二乙基碳二亚胺的THF溶液，加入0.005-0.01倍摩尔量的Yb(OTf)3催化反应2-3h,得到醋酸加尼瑞克片段A[6-10]肽树脂：Fmoc-D-HArg(Et)2-Leu-HArg(Et)2-Pro-Ala-氨基树脂。...
【专利技术属性】
技术研发人员：张颖，王品，王仁友，李同金，石鑫磊，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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