本发明专利技术公开了一种西曲瑞克的制备方法。该方法以Ｂｏｃ氨基酸及王树脂为原料，逐个加入Ｃ端氨基酸，再以１０ｗｔ％的氨水进行氨解，然后以Ｈ２和Ｐｄ为脱保护试剂，制得西曲瑞克精品。本发明专利技术采用的是ＢＯＣ法合成，西曲瑞克粗品的收率高达６０～７０％。本发明专利技术选用Ｗａｎｇ树脂做载体可以避免最后切割的时候采用ＨＦ酸的剧毒物质，而且在本发明专利技术中采用的最小保护原则，对原料的选择上也有更多的余地，合成出来的副产物也较少，易于分离纯化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物的制备方法，具体地说，本专利技术是一种。
技术介绍
西曲瑞克是德国Asta Medica公司研制的一种LHRH拮抗剂，能控制卵巢的刺激作 用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。大量研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子 宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综 合征有预防和改善作用。西曲瑞克的结构为十肽AC-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2或N-Acetyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3- (3-py ridinyl) -D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N5-(aminocarbonyl)-D-ornithyl-L-leucyl-L_arginyl_L_prolyl_D_alariiri amide。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种。为了说明的方便，先列出官能团的简称与全称的对照Fmoc:芴甲氧羰基 Boc 叔丁氧羰基 Pd 钯TFA:三氟醋酸 MeOH:甲醇 DCMDMF:N，N_ 二甲基甲酰胺Wang resin 王丰对月旨DMAP: 二甲氨基吡啶DIEA:N，N_ 二异丙基乙胺HOBt 羟基苯并三氮唑DCC:N，N-二环己基碳二亚胺HBTU 苯并三氮唑-N，N，N'，N'Z:苯基 Bzl 苄基氯甲烷_四甲基脲六氟磷酸酯D-3-Pal 3~(3-pyridinyl)-D-alanyl AC-D-2-Nal :N-Acetyl_3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl 为了实现上述的专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案一种，以Boc氨基酸及王树脂为原料，逐个加入C端氨基酸， 再以10wt%的氨水进行氨解，然后以H2和Pd为脱保护试剂，制得西曲瑞克精品。上述的，具体可以包含以下步骤A.王树脂的酯化以DCC、HOBt和DMAP为酯化试剂，DMF为溶剂，各反应物物质 的量之比为 Boc-D-Ala-0H DCC HOBt = 1 11 1 ；Boc-D-Ala-0H 王树脂=3 7 1 ；DMAP 王树脂=0. 5 1 ；反应后得到 Boc-D-Ala-Wang resin ；B.依次逐个加入C端第二个氨基酸Boc-Pro-OH、C端第三个氨基酸 Boc-Arg(Z)-0H、C端第四个氨基酸Boc-Leu-OH、C端第五个氨基酸Boc-D-Cit-OH、C端第 六个氨基酸Boc-Tyr (Bzl) -OH、C端第七个氨基酸Boc-Ser (Bzl) -OH、C端第八个氨基酸 Boc-D_Cpa-0H、C端第九个氨基酸Boc-D-Phe (4_C1) -0H和C端第十个氨基酸Ac-D-Nal-OH ； 每加入一个C端氨基酸时，同时缩合试剂HBTU、HOBt和DIEA，20 60°C下反应1 4h ；C.以10wt%的氨水进行氨解，然后以HdPPd为脱保护试剂反应24小时，制得西 曲瑞克粗品；D.西曲瑞克粗品以C18制备柱进行经高效液相色谱纯化，得到西曲瑞克精品。本专利技术具有以下的优点本专利技术采用的是B0C法合成，西曲瑞克粗品的收率为60 70%，比现有技术的 30%有比较大的提高。本专利技术选用Wang树脂做载体可以避免最后切割的时候采用HF酸的 剧毒物质，而且在本专利技术中采用的最小保护原则，能够对原料的选择上也有更多的选择余 地，合成出来的副产物也较少，易于分离纯化。具体实施例方式实施例11. Boc-D-Ala-ffang resin向带有过滤装置的容器中加入树脂。向所述容器中加入溶剂DMF，浸没树脂，静置 1小时，过滤。DMF溶解Boc-D_Ala-0H、DCC (或DIC)和HOBt，反应30min，过滤。然后将所得 的滤液加入到反应器中，20 60°C下反应3 20h。反应结束后，过滤。然后加入溶剂DMF， 洗涤树脂三遍，过滤。其中树脂为王树脂(Wang resin) 0酯化试剂为DCC、HOBt和DMAP，各 反应物物质的量之比为 Boc-D-Ala-0H DCC HOBt = 1 11 1 ；Boc-D-Ala-0H 树脂 =3 7 1 ；DMAP 树脂=0. 5 1。即得到 Boc-D-Ala-Wang resin。2.帝[J备 Boc-Pro-D-Ala-ffang resin在Boc-D-Ala-Wang resin 中加入体积比为 1 1. 6 1 的 TFA/DCM 溶液，10 30°C下反应10 60min。反应完毕后，过滤。然后加入DMF洗涤树脂，过滤。向反应器中加入C端第二个氨基酸(Boc-Pro-OH)和缩合试剂HBTU、H0Bt和DIEA， 20 60°C下反应1 4h。反应结束后用DMF洗涤树脂，过滤，即得到Boc-Pro-D-Ala-Wang resin。3.帝[J备 Boc-Arg-Pro-D-Ala-ffang resin在Boc-Pro-D-Ala-Wang resin 中加入体积比为 1 1. 6 1 的 TFA/DCM 溶液， 10 30°C下反应10 60min。反应完毕后，过滤。然后加入DMF洗涤树脂，过滤。向反应器中加入C端第三个氨基酸(Boc-Arg (Z) -0H)和缩合试剂HBTU、 HOBt和DIEA，20 60°C下反应1 4h。反应结束后用DMF洗涤树脂，过滤，即得到 Boc-Arg(Z)-Pro-D-Ala-ffang resin。4. Boc-Leu-Arg(Z) -Pro-D-Ala-ffang resin。在Boc-Arg (Z)-Pro-D-Ala-Wang resin 中加入体积比为 1 1. 6 1 的 TFA/DCM 溶液，10 30°C下反应10 60min。反应完毕后，过滤。然后加入DMF洗涤树脂，过滤。向反应器中加入C端第四个氨基酸(Boc-Leu-OH)和缩合试剂HBTU、H0Bt和DIEA，20 60°C下 反应1 4h。反应结束后用DMF洗涤树脂，过滤，即得到Boc-Leu-Arg (Z) -Pro-D-Ala-ffang resin。5. M^ Boc-D-Cit (Z) -Leu-Arg (Z) -Pro-D-Ala-ffang resin在 Boc-Leu-Arg (Z)-Pro-D-Ala-Wang resin 中力口入体积比为 1 1. 6 1 的 TFA/ DCM溶液，10 30°C下反应10 60min。反应完毕后，过滤。然后加入DMF洗涤树脂，过滤。 向反应器中加入C端第五个氨基酸(Boc-D-Cit-OH)和缩合试剂HBTU、HOBt和DIEA，20 60°C下反应1 4h。反应结束后用DMF洗涤树脂，过滤，即得到BoC-D-Cit-Leu-Arg(Z)-Pr o-D-Ala-ffang resin。6. M^ Boc-Tyr (Bzl) -D-Cit-Leu-Arg(Z) -Pro-D-Ala-ffang resin在 Boc-D-Cit-Leu-Arg(Z)-Pro-D-Ala_Wang本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种西曲瑞克的制备方法，其特征在于：以Ｂｏｃ氨基酸及王树脂为原料，逐个加入Ｃ端氨基酸，再以１０ｗｔ％的氨水进行氨解，然后以Ｈ２和Ｐｄ为脱保护试剂，制得西曲瑞克精品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨毅跃，廖志，
申请(专利权)人：无锡市凯利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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