5‑氟胞嘧啶制剂及其用途制造技术

本公开提供5‑氟胞嘧啶的延长释放制剂。在另一个方面中，提供治疗真菌疾病的方法。该方法包括向需要其的受试者施用治疗真菌有效量的包含5‑氟胞嘧啶的组合物。在又一个方面中，提供治疗癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用足够量的表达载体以诱导能够在癌症细胞中将5‑氟胞嘧啶转变成5‑氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶的表达，和治疗癌症有效量的包含5‑氟胞嘧啶的组合物。

5 flucytosine preparation and its use

The present invention provides extended release formulation of 5 flucytosine. In another aspect, a method of treating fungal diseases is provided. The method includes the subjects need to include administering an effective amount of the composition of 5 treatment of fungal flucytosine. In another aspect, a method of treating cancer is provided. The method includes the need to the expression vector of subjects application amount sufficient to induce cancer cells will change to 5 flucytosine expression 5 fluorouracil cytosine deaminase, composition and treatment of cancer effective amount of contains 5 fluorocytosine.

【技术实现步骤摘要】
5-氟胞嘧啶制剂及其用途本申请是申请日为2009年6月30日、申请人为托卡根公司、专利技术名称为“5-氟胞嘧啶制剂及其用途”的中国专利申请200980125558.X的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2008年6月30日提出的美国临时申请系列号61/077,142的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
本申请涉及5-氟胞嘧啶制剂以及涉及使用5-氟胞嘧啶制剂治疗真菌疾病、卡氏肺囊虫性肺炎(pneumocystiscariniipneumonia)和其它感染性疾病或者癌症的方法。
技术介绍
嘧啶类似物5-氟胞嘧啶(5-FC)是合成药物其具有抗真菌活性并且还可以用于治疗癌症。是速释胶囊制剂，药物半衰期短，其被快速地从机体中清除，因此为了维持药物的有效水平需要每天4-16次的高频率给药。此外，5-FC在最小谷值水平的血液药物浓度时或高于此值时是有效的，甚至在频繁给与Ancobon时由于5-FC具有速释的特性，存在药物浓度低于该有效浓度的时间阶段。5-FC于1957首次合成。它不具有内在的抗真菌能力，但是在它被易感真菌细胞摄取之后，它被转变成5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟尿嘧啶进一步被转变成代谢物，其中一些干扰真菌RNA和DNA合成。由于抗性频繁地发生，使用5-FC的单一疗法具有局限性。与两性霉素B联合，5-FC可以用于治疗严重的全身性真菌病，例如隐球菌病、念珠菌病、着色芽生菌病和曲霉病。最近，5-FC已经与新的吡咯抗真菌剂相组合；其还在治疗癌症的新方法中起着重要作用。5-FC的严重副作用包括肝细胞毒性和骨髓抑制。在给药时会出现短暂的恶心，这可以通过在特定的给药阶段中将剂量分开于数分钟内施用来改善。还观察到了肠胃道症状。在大多数患者中，这些副作用是浓度依赖性的、是可预测的、是经密切监测使其维持在小于<100μg/ml的5-FC浓度而可避免的并且是随着停药或剂量降低而可逆的。5-FC经口服施用后被良好吸收，很好地穿透进入机体组织(包括脑)，并且主要通过肾排泄。在肾衰竭中，必须进行较大的剂量调整。在并行施用5-FC和肾中毒药物(特别是两性霉素B)时会发生5-FC的最重要药物相互作用。
技术实现思路
本公开提供在真菌、癌症、感染性疾病和其他疾病治疗中有用的前体药物的持续/延长释放(有时被称为“缓释”)制剂。延长释放制剂通过减少给药频率和降低副作用而可用于改善患者对施用的依从性。与当前可得到的立即释放剂量制剂(例如)相比，本公开的延长释放制剂提供延长的T最大。本公开提供延长释放5-FC制剂。当适当给药时，延长释放5-FC制剂提供约1-200μg/ml之间(例如约1-100μg/ml、约20-90μg/ml、约30-80μg/ml、约40-70μg/ml或约80-120μg/ml之间)的5-FC峰值血液水平。还应当理解，约1-200μg/ml之间的任何值也是本公开所考虑的。在一个实施方案中，5-FC水平通过以3-4次/天(例如3次/天)、约1-5g/剂量施用延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-4次/天(约50-200mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-3次/天(约50-200mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过1-2次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过2-4次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放剂量制剂而得到。在一个实施方案中，5-FC水平通过2-3次/天(约50-250mg/kg/天)施用本公开的延长释放(即延释)剂量制剂而得到。在一个实施方案中，本公开的5-FC制剂用于每月7天治疗受试者达数月或数年。在另一实施方案中，剂量可以是从约1至5g，每天施用3-4剂量。在又一实施方案中，本公开的5-FC制剂以约2至8g(例如约6至7g)、2次或更多次/天施用。在进一步的实施方案中，剂量以50-200mg/kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、约16-67mg/kg每天3次或者12-50mg/kg每天4次施用。此外，应该认识到，1-250(例如75-175)mg/kg/天之间的任何剂量可包括在内，为实现期望的量和血清水平或者对于降低的肾功能调整给药方案。在又一实施方案中，5-FC制剂在以500mg的单个剂量的5-FC延长释放制剂给药后在进食人受试者中提供下列参数中的一种或多种:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间(例如约2.0-9.5μg/ml之间、约3.0-8.0μg/ml之间、约3.0-6.0μg/ml之间、约3.5-8.0μg/ml之间或约2.5-4.5μg/ml之间)的5-FCC最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间或约6-10小时之间或约6-8小时之间)的t中值；(iii)约20-80μg*h/ml(例如约25-75μg*h/ml之间、约30-70μg*h/ml之间、约30-65μg*h/ml之间、约30-60μg*h/ml或约35-65μg*h/ml之间)的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间或约4-7小时之间)的t1/2。在一个实施方案中，5-FC剂量基于受试者、组织或细胞中胞嘧啶脱氨酶的活性调整。在另一实施方案中，5-FC制剂在以100至1000mg5-FC的单个剂量的延长释放制剂给药后在进食人受试者中提供下列参数中的一种或多种:(i)对于多次500mg剂量，线性变化的约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间的5-FCC最大；(ii)约3小时或更长(例如约3-12小时之间、约3-10小时之间、约4-12小时之间、约4-10小时之间、约5-12小时之间、约5-10小时之间、约6-12小时之间、或约6-10小时之间、或约6-8小时之间)的t中值；(iii)对于多次500mg剂量，线性变化的约20-80μg*h/ml的AUC；和(iv)约3-8小时之间(例如约3-7小时之间、约4-8小时之间、或约4-7小时之间)的t1/2。在一个实施方案中，本公开提供包含5-FC的口服药物组合物，其中药物组合物是改良释放形式(例如单片固体片剂形式)并在整个持续时间阶段中将5-FC释放进入受试者的上胃肠道。组合物可进一步包含形成亲水基质的聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、聚乙酸乙烯酯和聚维酮共聚物羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(PolyOx)中的一种或多种。亲水聚合物可以构成组合物的约10重量百分比至约40重量百分比(或更多)。在一个实施方案中，5-FC以约100mg至约1000mg/片剂或剂量的量存在。在另一实施方案中，如通过USPII型溶出装置(浆法)以75rpm在900ml去离子水中使用带有约275nmUV检测的5-FCUSP方法于37℃下所测量，组合物表现出在约4至约12小时(例如约6-10小时)内大于约80％的5-FC释放率。在又一实施方案中，5-FC以本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含5‑氟胞嘧啶的胃停留口服药物组合物，其中所述药物组合物是单片固体片剂形式，其包含约5％至约40％重量比的包括卡波姆的至少一种形成亲水基质的聚合物、约5％至约30％重量比的羟丙基纤维素和微晶纤维素、约10％至约40％重量比的磷酸二钙、硬脂酸镁和Opadry，并且在整个持续时间阶段释放5‑FC进入受试者的上胃肠道。

【技术特征摘要】
2008.06.30 US 61/077,1421.包含5-氟胞嘧啶的胃停留口服药物组合物，其中所述药物组合物是单片固体片剂形式，其包含约5％至约40％重量比的包括卡波姆的至少一种形成亲水基质的聚合物、约5％至约30％重量比的羟丙基纤维素和微晶纤维素、约10％至约40％重量比的磷酸二钙、硬脂酸镁和Opadry，并且在整个持续时间阶段释放5-FC进入受试者的上胃肠道。2.权利要求1的药物组合物，其中5-氟胞嘧啶与所述至少一种形成亲水基质的聚合物的重量比为约5:1。3.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种形成亲水基质的聚合物与羟丙基纤维素和微晶纤维素的重量比为约1:2到约2:1。4.权利要求1的药物组合物，其中磷酸二钙与所述至少一种形成亲水基质的聚合物的重量比为约1:1。5.权利要求2的药物组合物，其中所述至少一种形成亲水基质的聚合物包括卡波姆和聚乙烯吡咯酮。6.权利要求3的药物组合物，其中所述至少一种形成亲水基质的聚合物构成所述组合物的约8％重量比至约30％重量比。7.权利要求1的药物组合物，其中5-氟胞嘧啶以约500mg存在于所述组合物中。8.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物在pH1.2表现出在约4至约12小时内大于约80％的5-FC体外溶出率，如通过USPII型溶出装置(浆法)以75rpm使用带有约275-285nmUV检测的5-FCUSP方法于37℃下所测量。9.权利要求1的药物组合物，其中向进食受试者口服施用单次剂量之后所述组合物表现出:(i)约3小时或更长的t中值；(ii)约3小时或更长的t最大；和(iii)约3-8小时之间的t1/2。10.权利要求1的药物组合物，其中5-FC以500mg的量存在于所述药物组合物中，在向进食受试者单次口服施用500mg药物组合物之后，所述组合物表现出下列的一种或多种:(i)约2.0μg/ml和约10.0μg/ml之间的5-FCC最大；(ii)约3小时或更长的t最大；(iii)约20-80μg*h/ml的AUC∞；和(iv)约3-8小时之间的t1/2。11.权利要求1的药物组合物，其中在采用1-250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在24小时期间中5-FC的平均血清浓度是约1-200μg/ml。12.权利要求11的药物组合物，其中在采用1-250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者重复施用达6周之后，在24小时期间中5-FC的平均血清浓度是约1-200μg/ml。13.权利要求11的药物组合物，其中在采用1-250mg/Kg/天以分开剂量向进食人受试者每日施用达7天或者约5个半衰期或更长之后，在24小时期间中5-FC的平均血清浓度是约30-80μg/ml。14.权利要求1的药物组合物，其中组合物施用2-4次/天。15.根据权利要求1-14任一项的药物组合物在制备用于治疗真菌感染的药物中的用途。16.权利要求15的用途，其中真菌感染是选自念珠菌属、隐球菌属、孢子丝菌属、曲霉属、分枝孢子菌属、外瓶柄霉菌属和瓶霉菌属的真菌感染。17.权利要求15的用途，还包括施用治疗真菌有效量的两性霉素B。18.权利要求15的用途，还包括施用治疗真菌有效量的氟康唑或伊曲康唑。19.权利要求15的用途，其中真菌疾病是足真菌疾病。20.权利要求15的用途，还包括施用瘤可...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈利·E·格鲁贝尔，道格拉斯·乔利，K·奥尔姆斯蒂德，
申请(专利权)人：托卡根公司，
类型：发明
国别省市：美国,US