一种载药微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物制备领域，公开了一种制备载药微球的方法，该方法包括：将表面活性剂与水混合，制得水相；将药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂混合，制得油相；将油相加入到水相中进行混合；其中，第一溶剂与第二溶剂不同，且第二溶剂与第一溶剂互溶，所述第二溶剂为C1‑C3的醇、C1‑C3的脂肪酸、C1‑C3的脂肪酸酯、C1‑C2的醚和乙腈中的至少一种，第一溶剂的用量大于第二溶剂的用量，还涉及该方法制备的载药微球，以及载药微球的应用。本发明专利技术制得的载药微球0.5小时内释放量要求低于20％，符合药典标准，且该微球可以用于治疗肿瘤以及粘膜相关的疾病的药物的制备，作为栓剂、粘膜冲洗液、泡腾片、软膏、粉剂以及药膜的组成成分。

Drug loading microsphere, preparation method and application thereof

The invention relates to a pharmaceutical preparation field, discloses a method for preparing microspheres, the method includes: the surfactant is mixed with water, water will be prepared; drug, drug carrier with polymer material, the first and second mixed solvent solvent prepared oil phase; the oil phase into water phase mixed; the first solvent and the second solvent is different, and the second with the first solvent miscible solvent, the second solvent is at least one ether and acetonitrile C1 C3 C1 C3 alcohol, fatty acid, fatty acid ester, C1 C3 C1 in C2, the amount of solvent is greater than the first second the amount of solvent and also relates to the microspheres prepared by this method, and the application of drug loaded microspheres. The microspheres prepared by the invention within 0.5 hours of release for less than 20%, which accord with the standard of Pharmacopoeia, and the microspheres can be used for the preparation of drugs for the treatment of diseases related to tumor and mucosa, mucosa as a suppository, washing liquid, effervescent tablets, ointment, powder and film composition.

【技术实现步骤摘要】
一种载药微球及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制备领域，具体地，涉及一种载药微球及其制备方法和应用。
技术介绍
载药微球一般指粒径尺度为1-500微米的球形颗粒，其主要包括两种组成成分，一是微球的骨架材料，另一是微球包载的原料药。载药微球需要与人体组织接触才能够在临床中发挥药效，因此骨架材料一般是生物相容性良好且可在人体中被降解的材料，包括人工合成的高分子聚合物以及天然高分子聚合物等，上述两类材料在药典中均有详细的描述，作为辅料被广泛的应用在生物医药领域中。载药微球延长了药物的释放周期，并降低了毒副作用，因此可以作为注射剂、口服剂或局部组织植入剂的主要成分，目前主要应用在病菌感染、肿瘤、糖尿病以及抑郁症等疾病的治疗中。由于原料药以及骨架材料的物理化学性质不同，其相应载药微球的制备工艺也有所差异，现行的微球制备工艺主要包括以下几种：第一种为静电喷雾法。静电喷雾又称电纺技术，电纺过程中，原料药与骨架材料溶解分散在有机溶液中，在静电力的作用下形成“taylor”液锥，在不考虑重力的情况下“taylor”液锥受到静电力作用与反方向的表面张力作用。当静电力突破表面张力束缚时，“taylor”液锥逐渐被拉长并在电场下形成微米级的液滴，有机相挥发之后即形成微球。静电喷雾法优点是工序简单，但是走向产业化还有很大的困难。第二种为喷雾干燥法。制备过程中，将聚合物与原料药溶解于水相或者有机相，通过喷雾器使药物溶液迅速变成微米级的液滴，其中形成的液滴与热气体(空气或者氮气)接触使溶剂挥发，从而得到聚集于干燥塔底部的干燥颗粒。喷雾干燥法在食品工业中应用广泛，但应用于载药微球的制备过程中，其产率与药物缓释效果的优化还需要探索。第三种是乳液交联法。乳液交联法一般分为离子交联法与戊二醛交联法，制备过程中，首先将聚合物与原料药溶解于水相，并加入到含有表面活性剂的油相中通过搅拌、超声等形成反相乳液。根据骨架材料的性质不同，可以选择加入阳离子(如钙离子)或者戊二醛溶液进行交联，交联后的微球通过离心、洗涤、干燥即可获取。本方法适用于可以溶于水的骨架材料，但有机相的去除比较困难。第四种为乳液溶剂挥发法。该制备方法分为一步乳化法以及复乳法。一步乳化法以水包油类乳液为主，骨架材料一般是合成的高分子聚合物，原料药溶解或者分散在油相中。复乳法制备过程中，药物水溶液首先在油相中形成初乳，然后初乳再次在水相中形成复乳，本方法适合于包载水中溶解度较高的原料药或者有活性的生物大分子。本方法制备载药微球已经在医药工业中广泛应用，但仍有一些问题需要解决，例如缓释速度控制的工艺以及降低药物突释的工艺等。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术中药物缓释速度难以控制的缺陷，提供一种可以有效控制药物缓释速度的载药微球及其制备方法和应用。为了实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种制备载药微球的方法，该方法包括：(1)将表面活性剂与水混合，制得水相；(2)将药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂混合，制得油相；(3)将油相加入到水相中进行混合；其中，所述第一溶剂与所述第二溶剂不同，且所述第二溶剂与所述第一溶剂互溶，所述第二溶剂为C1-C3的醇、C1-C3的脂肪酸、C1-C3的脂肪酸酯、C1-C2的醚和乙腈中的至少一种，所述第一溶剂的用量大于所述第二溶剂的用量。第二方面，本专利技术提供了上述方法制备的载药微球。第三方面，本专利技术提供了上述载药微球在制备用于治疗肿瘤以及粘膜相关的疾病的药物中的应用。本专利技术方法制备的载药微球的外观为球形颗粒。采用本方法制备的载药微球，其药物缓释效果不仅可以通过第二溶剂进行控制，0.5小时内的药物突释量也比目前报道的数值要少，药典中“微囊、微球与脂质体制剂指导原则”中规定在开始的0.5小时内释放量要求低于40％，本专利技术工艺中加入第二溶剂后所制备的微球均达到了要求。本专利技术的方法制成的微球可以作为栓剂、粘膜冲洗液(如阴道冲洗液)、泡腾片、软膏、粉剂以及药膜的组成成分，并应用于需要持续给药的相关疾病，其中，利用注射、口服、外用或植入等给药方式，将载药微球与人体的粘膜组织、血液或者间质组织结合，从而应用到病菌感染、肿瘤等疾病的治疗中去。上述相关疾病例如与呼吸道粘膜、消化道粘膜、泌尿系统粘膜或生殖系统粘膜相关的肿瘤、上皮组织内病变或炎症。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明图1是本专利技术实施例1制得的载药微球扫描电镜图；图2是本专利技术实施例1制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图3是本专利技术实施例2-4制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图4是本专利技术实施例5-7制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图5是本专利技术实施例8-10制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图6是本专利技术实施例11-13制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图7是本专利技术实施例14-16制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图8是本专利技术实施例17-19制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图9是本专利技术实施例20-21制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图10是本专利技术实施例22制得的载药微球药物累计释放量曲线图；图11是对比例1制得的载药微球药物累计释放量曲线图。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。一方面，本专利技术提供了一种制备载药微球的方法，该方法包括：(1)将表面活性剂与水混合，制得水相；(2)将药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂混合，制得油相；(3)将油相加入到水相中进行混合；其中，所述第一溶剂与所述第二溶剂不同，且所述第二溶剂与所述第一溶剂互溶，所述第二溶剂为C1-C3的醇、C1-C3的脂肪酸、C1-C3的脂肪酸酯、C1-C2的醚和乙腈中的至少一种，所述第一溶剂的用量大于所述第二溶剂的用量。根据本专利技术所述的方法，步骤(2)中，优选地，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醚和乙腈中的至少一种，更优选为甲醇、乙酸、乙醇、乙醚、乙腈和异丙醇中的至少一种，从而能够显著提高对药物缓释性的有效控制。根据本专利技术所述的方法，步骤(2)中，第一溶剂可以为本领域各种有机溶剂，例如可以为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、正己烷和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种，更优选为二氯甲烷，从而能够与第二溶剂相互配合，进而显著提高对药物缓释性的有效控制。本专利技术的专利技术人在研究中发现，第二溶剂可以溶解于水中或挥发性较强。根据第二溶剂粘度的不同，其对药物缓释效果的调控呈现出两个不同的特点：当第二溶剂粘度大于第一溶剂时，随着第二溶剂在油相体系中比例的增加，药物释放的总量也增加，但当第二溶剂在油相体系中比例增加到一定程度时，药物释放的总量反而减小；当第二溶剂粘度小于第一溶剂时，随着第二溶剂在油相体系中比例的增加，药物释放的总量随之降低。前两种情况之下，药物释放的总量整体上均比没有加第二溶剂时的药物释放量要大。根据本专利技术所述的方法，步骤(1)中，表面活性剂的浓度可以为本领域常规的浓度，例如，水相中表面活性剂与水的质量体积百分数为0.1％-10％，优选为0.5％-5％。即步骤(1)制得的水相是表面活性剂的水溶液，该水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备载药微球的方法，其特征在于，该方法包括：(1)将表面活性剂与水混合，制得水相；(2)将药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂混合，制得油相；(3)将油相加入到水相中进行混合；其中，所述第一溶剂与所述第二溶剂不同，且所述第二溶剂与所述第一溶剂互溶，所述第二溶剂为C1‑C3的醇、C1‑C3的脂肪酸、C1‑C3的脂肪酸酯、C1‑C2的醚和乙腈中的至少一种，所述第一溶剂的用量大于所述第二溶剂的用量。

【技术特征摘要】
1.一种制备载药微球的方法，其特征在于，该方法包括：(1)将表面活性剂与水混合，制得水相；(2)将药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂混合，制得油相；(3)将油相加入到水相中进行混合；其中，所述第一溶剂与所述第二溶剂不同，且所述第二溶剂与所述第一溶剂互溶，所述第二溶剂为C1-C3的醇、C1-C3的脂肪酸、C1-C3的脂肪酸酯、C1-C2的醚和乙腈中的至少一种，所述第一溶剂的用量大于所述第二溶剂的用量。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醚和乙腈中的至少一种，优选为甲醇、乙酸、乙醇、乙醚、乙腈和异丙醇中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、正己烷和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种，更优选为二氯甲烷。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述药物载体用聚合物材料为聚己内酯、聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇中的至少一种。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸和/或聚乳酸-羟基乙酸共聚物；优选地，所述药物载体用聚合物材料的重均分子量为10000g/mol以上，优选为30000-300000g/mol。6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述第一溶剂的体积用量与所述第二溶剂的体积用量比例为1：0.005-0.5，优选为1：0.01-0.1。7.根据权利要求6所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张悦，梁捷，杜建英，
申请(专利权)人：三捷生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11