镧系元素络合物制剂制造技术

本发明专利技术涉及从大环螯合剂的镧系金属络合物中除去金属离子杂质例如钙的方法。该方法使用清除剂树脂来除去金属离子，通过过量的镧系元素离子从螯合剂中替代所述金属离子。还提供通过加入限定过量的螯合剂从纯化的镧系金属络合物制备MRI造影剂的方法。

Lanthanide complex preparation

The present invention relates to methods for removing metal ion impurities such as calcium from lanthanide metal complexes of macrocyclic chelating agents. The method uses scavenger resin to remove metal ions and replaces the metal ions from the chelating agent by excess lanthanide ions. A method for preparing MRI contrast agents from a purified lanthanide metal complex by adding a limited amount of chelating agent is also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】镧系元素络合物制剂专利
.本专利技术涉及从大环螯合剂的镧系金属络合物中除去金属离子杂质例如钙的方法。该方法使用清除剂树脂除去金属离子，通过过量的镧系元素离子从螯合剂中替代所述金属离子。还提供通过加入限定过量的螯合剂从纯化的镧系金属络合物制备MRI造影剂的方法。专利技术背景.镧系金属(特别是钆)的金属络合物作为在体内医学成像领域中的MRI造影剂具有重要意义。基于钆的金属络合物的MRI造影剂已被广泛地评述[见例如Zhang等人,Curr.Med.Chem.,12,751-778(2005)和Aime等人,Adv.Inorg.Chem.,57,173-237(2005)]。然而，游离钆离子确实在体内显示出明显的毒性。US5,876,695通过在钆金属络合物的制剂中包含添加剂解决了这个问题，所述添加剂是例如具有钙的“弱金属螯合物络合物”。想法是过量的“弱金属螯合物络合物”将有效地络合可偶然地释出或存在的任何钆离子，因而改进了MRI造影组合物的安全性。EP2513043B1公开了一种制备钆金属络合物的方法，其中先使钆与任选地用金属配位基团官能化的阳离子交换树脂络合。固相结合的钆随后与氨基羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从镧系金属与大环螯合剂的镧系金属络合物中除去金属离子杂质的纯化方法，所述方法包括以下步骤：(i)将包含所述金属杂质M的所述螯合剂与过量的所述镧系金属在合适的溶剂中络合，得到含有过量的镧系元素离子和M的所述镧系金属络合物的第一溶液；(ii)通过使所述溶液与药学上可接受的阳离子有机盐形式的清除剂树脂接触一次或多次，由此所述过量的镧系元素和M与所述树脂络合，从步骤(i)的第一溶液中除去过量的镧系元素离子和M；(iii)从步骤(ii)的第一溶液中分离所述固相树脂，得到包含不含过量的镧系元素和M的所述镧系金属络合物的第二溶液；其中M是选自钙、镁和锌的金属离子，或其混合物；其中所述第二溶液包含小于10...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.28 GB 1421162.71.一种从镧系金属与大环螯合剂的镧系金属络合物中除去金属离子杂质的纯化方法，所述方法包括以下步骤：(i)将包含所述金属杂质M的所述螯合剂与过量的所述镧系金属在合适的溶剂中络合，得到含有过量的镧系元素离子和M的所述镧系金属络合物的第一溶液；(ii)通过使所述溶液与药学上可接受的阳离子有机盐形式的清除剂树脂接触一次或多次，由此所述过量的镧系元素和M与所述树脂络合，从步骤(i)的第一溶液中除去过量的镧系元素离子和M；(iii)从步骤(ii)的第一溶液中分离所述固相树脂，得到包含不含过量的镧系元素和M的所述镧系金属络合物的第二溶液；其中M是选自钙、镁和锌的金属离子，或其混合物；其中所述第二溶液包含小于10ppmM。2.权利要求1的方法，其中步骤(i)的过量的镧系金属为0.001至5mol/mol%。3.权利要求1或2的方法，其中所述镧系金属是钆。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述大环螯合剂包含DOTA、NOTA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A和PCTA。5.权利要求4的方法，其中所述大环螯合剂包含DOTA。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述清除剂树脂包含清除剂螯合剂。7.权利要求6的方法，其中所述清除剂螯合剂包含EDTA、DTPA或IDA。8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述镧系金属是钆，且所述大环螯合剂包含DOTA。9.权利要求8的方法，其中所述钆-DOTA络合物包含钆-DOTA的葡甲胺盐。10.权利要求9的方法，其中所述药学上可接受的阳离子有机盐是葡甲胺盐。11.权利要求1至10中任一项的方法，其中步骤(i)的络合通过使用葡甲胺调节pH4.5至5.5来完成。12.一种制备液体药物制剂的方法，所述制剂包含镧...

【专利技术属性】
技术研发人员：AR迈耶，MJ塔宁，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO