一种2‑正丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2‑正丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑的制备方法，该方法以戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐为起始原料反应得到(1‑亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，然后再经脱保护、关环、氯代和vilsemier reaction，重结晶得到2‑正丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑。该方法原料便宜易得，成本低，杂质产生少，纯度高，制备中用到的有机溶剂均可回收套用，污染少，对环境友好，适合工业化大生产。

A preparation method of 2 butyl chloride 4 5 formyl imidazoles

The invention provides a 2 butyl preparation method of 4 chlorine 5 formyl imidazoles, the pentamidine hydrochloride and glycine tert butyl ester hydrochloride as the starting material by reaction (1 imino methyl) glycine tert butyl ester, then deprotection, Guan Huan, chloride and vilsemier reaction, recrystallization 2 butyl 4 5 formyl imidazole chloride. The method has the advantages of cheap material, easy availability, low cost, low impurity production and high purity, and the organic solvent used in the preparation can be recycled and applied. The utility model has less pollution and is friendly to the environment, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法1、
本专利技术属于医药合成
，涉及一种氯沙坦中间体2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法。2、
技术介绍
2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(CAS83857-96-9)是第一代口服非肽类血管紧张素II受体抑制剂氯沙坦的关键中间体，如下式(I)所示。中国专利技术专利CN201010111705.2公开了一种2-n-丁基-4(5)-氯-甲醛-1H-咪唑的制备方法，如下所示，但是该制备方法反应路线长，需要4步反应。中国专利技术专利CN201010184934.7公开了一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成方法，式(II)所示的咪唑酮、式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺在有机溶剂中于-20℃～200℃反应1～10小时，然后反应水解得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。在该反应中用到了剧毒试剂双(三氯甲基)碳酸酯，且该方法收率低。中国专利技术专利CN201310151632.3公开了一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪的制备方法，包括以下步骤：(A)使戊脒盐酸盐与乙二醛进行缩合反应，所述缩合反应的整个反应过程反应体系的pH值维持在6.0～7.5，得到式(V)化合物；(B)使式(V)化合物进行脱水反应脱去一份子水得到式(VI)化合物；(C)在三氧氯磷的存在下，使式(VI)化合物和N,N-二甲基甲酰胺进行反应，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪。该方法步骤A中需要进行pH值监控，反应控制性差；缩合反应结束后，需要将反应液降温至-10℃～5℃，优选-5℃～0℃进行结晶，且需要保温结晶，反应条件苛刻。中国专利技术专利CN201310042480.3公开了一种制备咪唑醛的方法，该方法包括以下步骤：(1)羟基化反应：以2-丁基-4-氯咪唑、多聚甲醛为原料，以二甲基亚砜为溶剂，在密闭体系下合成2-丁基-4-氯-5羟甲基咪唑；(2)氧化反应：以2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑为原料，双氧水为氧化剂，以钨酸钠为催化剂，在酸性配体下催化氧化合成咪唑醛。该方法的起始原料2-丁基-4-氯咪唑原料不易购得，生产成本高，且最终产品经高效液相色谱分析纯度只有96％，产品质量差。3、
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，该方法反应原料便宜易得，成本低，反应步骤短，易操作，污染少，纯度高，收率高，适合工业放大生产。本专利技术的具体技术方案如下：一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，包括以下步骤：(a)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐在碱性条件下反应生成(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护、关环、氯代和vilsemierreaction，然后重结晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。其中步骤a：(1)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐的反应摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1；(2)反应溶剂为1,4-二氧六环、DMSO、DMF、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合，优选为DMF；(3)碱为碳酸钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或DBU，优选为三乙胺；(4)反应温度为20～100℃，优选为80℃；(5)反应时间为2～20小时，优选为8小时。其中步骤b：(1)脱保护反应的反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应试剂为10％的三氟乙酸，反应时间为4～48小时，优选反应时间为24小时；(2)关环、氯代和vilsemierreaction的反应为(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升温至60～100℃，搅拌1～5h，再滴加入DMF，再次升温至100～120℃，后搅拌4～10小时；优选的为：(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯氧磷，先升温至80℃，搅拌2h，再滴加入DMF，再次升温至105℃，后搅拌7小时；(3)重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、石油醚的一种或多种的混合，优选的为乙酸乙酯正庚烷。本专利技术进一步要求保护一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，包括以下步骤：(a)将戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐加入到DMF，滴加三乙胺，升温至60℃，搅拌8小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯加入到10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯，三氯氧磷，升温至80℃，搅拌2小时，滴加入DMF，升温至105℃，搅拌7小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术提供了一种新的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑合成路线，以戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐为起始原料，该起始原料便宜易得，生产成本低。(2)本专利技术提供的制备方法只有两步反应，反应步骤短。(3)本专利技术提供的制备方法中的第二步反应，包括脱保护、关环、氯代和vilsemierreaction四个反应阶段，避免中间步骤，极大的提高反应效率。(4)本专利技术提供的制备方法后护理简单，容易操作，适合工业放大生产。(5)本专利技术提供的制备方法中使用的有机溶剂均可回收套用，减轻污染，对环境友好。(6)本专利技术提供的制备方法杂质产生少，保证最终产品的纯度，产品纯度可以达到99.5％。4、具体实施例以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例1(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯的制备将戊脒盐酸盐(1.36kg，10mol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.67kg，10mol)加入到DMF(10L)中，滴加三乙胺(3.54kg，35mol)，升温至60℃，搅拌8小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，1.35kg，收率：86.1％。实施例2(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯的制备将戊脒盐酸盐(1.36kg，10mol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.51kg，15mol)加入到DMF(20L)中，滴加三乙胺(4.05kg，40mol)，升温至60℃，搅拌10小时，降温至室温，加水和乙酸乙酯，分液有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，1.38kg，收率：86.7％。实施例32-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯(1.35kg，6.3mol)加入到20L10％的三氟乙酸1,2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌24小时，反应完毕，蒸干，加入甲苯15L，三氯氧磷(9.64kg，63mol)升温至80℃，搅拌2小时，滴加入DMF4.6kg，升温至105℃，搅拌7小时，反应完毕，降温至0℃，倒入氢氧化钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干，用乙酸乙酯正庚烷重结晶，得2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑，1.05kg，纯度99.5％，收率89.2％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑正丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐在碱性条件下反应生成(1‑亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)将(1‑亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护、关环、氯代和vilsemier reaction，然后重结晶得到2‑正丁基‑4‑氯‑5‑甲酰基咪唑。

【技术特征摘要】
1.一种2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐在碱性条件下反应生成(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯；(b)将(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护、关环、氯代和vilsemierreaction，然后重结晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。2.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤a：戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐的反应摩尔比为1:1～1:2；反应溶剂为1,4-二氧六环、DMSO、DMF、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合；碱为碳酸钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或DBU；反应温度为20～100℃；反应时间为2～20小时。3.如权利要求2所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤a：戊脒盐酸盐和甘氨酸叔丁酯盐酸盐的反应摩尔比为1:1；反应溶剂为DMF；碱为三乙胺；反应温度为80℃；反应时间为8小时。4.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的脱保护反应的反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应试剂为10％的三氟乙酸，反应时间为4～48小时。5.如权利要求4所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的脱保护反应的反应时间为24小时。6.如权利要求1所述的2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中，所述的关环、氯代和vilsemierreaction的反应为(1-亚氨基戊基)甘氨酸叔丁酯脱保护后，再加入甲苯，三氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张毅，
申请(专利权)人：滨海三甬药业化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32