环磷腺苷葡胺注射液药物组合物的质控方法技术

本发明专利技术涉及环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法。具体的说，在一个实施方案中，本发明专利技术涉及的环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中包含：环磷腺苷、葡甲胺、和酸碱调节剂，本发明专利技术还涉及包括使用高效液相色谱法测定注射液中的环磷腺苷含量和/或有关物质量以对所述药物组合物进行质量控制的方法。本发明专利技术还涉及制备本发明专利技术药物组合物的方法。本发明专利技术的环磷腺苷葡胺注射液药物组合物具有如说明书所述的良好药学性质。

Meglumine Adenosine Cyclophosphate Injection medicinal composition and its quality control method and preparation method

The invention relates to a Meglumine Adenosine Cyclophosphate Injection medicine composition and a quality control method and a preparation method thereof. Specifically, in one embodiment, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising Meglumine Adenosine Cyclophosphate Injection in meglumine adenosine cyclophosphate, and pH regulator, the invention also relates to determination of adenosine cyclophosphate injection using high performance liquid chromatography and / or related material quality to the quality control method of the pharmaceutical composition. The invention also relates to a process for preparing the pharmaceutical composition of the invention. The Meglumine Adenosine Cyclophosphate Injection pharmaceutical composition of the present invention has good pharmaceutical properties as described in the specification.

【技术实现步骤摘要】
环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法
本专利技术属于医药制剂
，涉及一种可用于心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病及心肌病，还可用于心律失常的辅助治疗的药物，特别是涉及一种环磷腺苷葡胺注射液药物组合物，及其质控方法以及它们的制备方法，该环磷腺苷葡胺注射液药物组合物药物组合物具有良好的药学性质。
技术介绍
本专利技术涉及的环磷腺苷葡胺注射液药物组合物是一种有效的可用于心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病及心肌病，还可用于心律失常的辅助治疗的药物。据信本专利技术的注射用环磷腺苷葡胺粉针剂通常可用于以下疾病：心血管疾病(冠心病、风心病、心肌炎、心律失常等)；脑血管疾病(脑缺血、脑血栓及其后遗症)；脑血管意外；肿瘤病人；手术病人(各种骨科手术、颅脑手术、器官移植、麻醉前常规用药等)；糖尿病、肾病等各种慢性消耗性疾病；各种肝炎；哮喘，银屑病，老年慢性支气管炎。环磷腺苷(AdenosineCyclophosphate)的化学名为6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-4’,5’-环磷酸氢酯，分子式为C10H12N5O6P，分子量为329.21，其化学结构式为：由于环磷腺苷微溶于水，在环磷腺苷中增加葡甲胺(Meglumine，1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C7H17NO5，分子量195.22)可以增加其溶解性，同时葡甲胺对磷酸二酯酶有一定的抑制作用，使之对环磷腺苷的分解作用降低，故环磷腺苷葡胺的正性肌力作用较相当量的环磷腺苷更强，因此临床常把环磷腺苷与葡甲胺结合成环磷腺苷葡胺使用，药理作用环磷腺苷葡胺为非洋地黄类强心剂，具有正性肌力作用，能增强心肌收缩力，改善心肌泵血功能，有扩张血管作用，可降低心肌耗氧量；改善心肌细胞代谢，保护缺血、缺氧的心肌；能改善窦房结P细胞功能。现有技术已有环磷腺苷葡胺注射液有不溶性微粒不稳定，遇光易降解等缺点，稳定性心较差。环磷腺苷是一种核苷酸类药物，为非洋地黄类强心药。环磷腺苷(cAMP)是细胞内参与调节物质代谢和生物学功能的重要物质，是生命信息传递的“第二信使”。作为一个心血管药物，环磷腺苷具有穿透性好、药理作用温和、稳定性高、毒副作用小的优点。在体内环磷腺苷可以促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力；促进钙离子向心肌细胞内流动，增强磷酸化作用，促进兴奋-收缩偶联，提高心肌细胞收缩力，增加心输出量；同时还扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心排出量，改善心功能。从而对心脏起到营养心肌、正性肌力、舒张血管、抗血小板凝聚和抗心律失常的作用。在临床上主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死。尤其是对洋对黄类强心药中毒或不敏感的患者。进入细胞的环磷腺苷在发挥生物学效应后被磷酸二酯酶降解成5-腺苷-5′-磷酸(5-AMP)失去活性，进而被分解成腺苷和磷酸。环磷腺苷在临床上用于心功能不全、心绞痛和心肌梗死；对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者；治疗心律失常的辅助药物。由于环磷腺苷的溶解性不足，人们将其制成与葡甲胺以克分子比1:1的方式混合制成注射剂以增加环磷腺苷的溶解度。尽管制备环磷腺苷葡胺制剂例如其粉针剂或水针剂时是以环磷腺苷和葡甲胺两种物料以克分子比1:1的比例直接投料制备得到的，但是人们偶有将其称为一种复盐的说法，例如据说形成以下结构的化合物：现有技术中有诸多有关环磷腺苷葡胺技术例如其制剂技术例如其粉针剂或水针剂的技术报道。CN101780099A(201010108233.5，邓学峰)涉及的环磷腺苷葡胺组合药物或是环磷腺苷组合药物，由如下重量份数的药效成分制成:环磷腺苷葡胺或是环磷腺苷20-60，赖氨酸阿司匹林100-200，还原型谷胱甘肽与维生素C重量比1∶10-15混合物200-300。专利技术了制备方法。本专利技术的环磷腺苷葡胺组合药物或是环磷腺苷组合药物，消除了现有技术制备的环磷腺苷葡胺或环磷腺苷的发热、皮疹、疼痛的不良反应。CN103613626A(201310619163.3，美林)涉及一种环磷腺苷化合物及其环磷腺苷葡胺药物组合物。本专利技术环磷腺苷化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.8°、6.9°、7.6°、11.3°、16.5°、19.2°、21.7°、22.6°、24.0°、25.9°、30.1°、31.2°、33.4°显示。本专利技术还提供有效成分为本专利技术所述的环磷腺苷化合物的注射液和环磷腺苷葡胺组合物注射液及其环磷腺苷葡胺葡萄糖组合物注射液。本专利技术环磷腺苷注射液相比现有技术稳定性有显著提高，处方中添加L-苹果酸、酒石酸钠可以进一步提高稳定性。CN102988305A(201210303740.3，姚云)涉及一种含有环磷腺苷葡胺化合物的药物组合物，特别涉及一种环磷腺苷葡胺的冻干粉针制剂及其制备方法，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：环磷腺苷葡胺20g；甘露醇100-200g；EDTA钙1-3g；维生素C1-2g，摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml。CN1579413A(200410013546.7，江卫世)公开了注射用环磷腺苷葡胺及其制备工艺。在环磷腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊，给病人应用会发生严重的不良反应，从而影响药品的疗效和用药的安全性。注射用环磷腺苷葡胺，其组成包括:环磷腺苷，所述的环磷腺苷与葡甲胺及赋形剂制成冻干粉针剂，其重量份数为环磷腺苷1.7～63、葡甲胺1.0～37、赋形剂0.675～90，所述的环磷腺苷与所述的葡甲胺的重量份数比为1.7∶1，pH值为3.5-9.0，性状为白色或类白色冻干块状物或粉末，与三氯化铁试液反应初显棕红色沉淀，随即溶解成棕红色溶液。本产品用于治疗心力衰竭、心肌炎、病窦综合症、冠心病及心肌病，也可用于心律失常的辅助治疗。CN1459288A(03124559.5，赵琛)涉及一种环磷腺苷葡胺大输液制剂及其制备方法以及该大输液制剂中环磷腺苷葡胺含量测定方法。环磷腺苷葡胺的等渗大输液制剂，其配方为100ml制剂中含主药环磷腺苷葡胺54-66mg，等渗介质葡萄糖4.5-5.5g或氯化钠0.85-0.95g。本专利技术确定了环磷腺苷葡胺大输液制剂稳定的关键条件pH值范围及其大输液制剂制备方法、并解决了环磷腺苷葡胺含量测定方法，有利于对环磷腺苷葡胺大输液制剂生产质量的控制，从而制定合适的生产方法，使环磷腺苷葡胺大输液制剂得以工业化大批量生产成为可能。使用本制剂，可避免从小针抽取药液注入葡萄糖或氯化钠大输液的中间环节，杜绝了用药过程中的交叉感染和污染，使用药更为安全、方便。本专利技术可制成多种规格，供医护人员酌情选用。CN101721357A(200810230677.9，华中)公开了环磷腺苷葡胺大容量注射剂的一种过滤方法。本专利技术将环磷腺苷葡胺大容量注射液的配制液首先经预处理，然后再经超滤技术处理，确保了大分子无效成分被完全去除，制成的注射剂澄明度高、有关物质小、热原合格、稳定性好。CN1923180A(200610116409.5，万邦)及一种注射用环磷腺苷葡胺的制备工艺，属化学制药。一种注射用环磷腺苷葡胺的制备工艺:取6％环磷腺苷葡胺溶液并在其溶液中加入赋形剂无菌粉，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
对环磷腺苷葡胺注射液药物组合物进行质量控制的方法，所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中包含：环磷腺苷、葡甲胺、和酸碱调节剂，该质量控制方法包括使用高效液相色谱法测定注射液中的环磷腺苷含量和/或有关物质量。

【技术特征摘要】
1.对环磷腺苷葡胺注射液药物组合物进行质量控制的方法，所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中包含：环磷腺苷、葡甲胺、和酸碱调节剂，该质量控制方法包括使用高效液相色谱法测定注射液中的环磷腺苷含量和/或有关物质量。2.根据权利要求1的方法，其中：所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物每1ml中环磷腺苷的量为8～12mg，例如9～11mg；所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中环磷腺苷与葡甲胺的摩尔比为1：1；所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中所述的酸碱调节剂是磷酸和/或磷酸氢二钠；所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中所述的酸碱调节剂是磷酸和/或磷酸氢二钠，其用量是调节注射液的pH值至6.4～6.7之间；所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中还包括氯化钠；和/或所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中所述氯化钠是预先与环磷腺苷一起配制成溶液并在pH值低于4.5的条件下用活性炭吸附处理的。3.根据权利要求1的方法，所述高效液相色谱法对环磷腺苷进行含量测定和有关物质测定的步骤包括如下操作：(1)中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定；(2)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(例如，色谱柱的规格为250mm×4.6mm，5μm)，以0.01磷酸溶液-乙腈以体积比95：5的混合液为流动相(任选的该流动相中还添加0.2～0.5w/v％例如0.3w/v％的甲酸)，流速1ml/min，柱温30℃，检测波长为259nm；取系统适用性试验溶液测定，理论板数按环磷腺苷峰计应不低于5000，环磷腺苷与腺苷之间的分离度应大于2；(3)溶液制备：取环磷腺苷葡胺注射液药物组合物适量，加流动相稀释，制成每1ml溶液中含有环磷腺苷1mg的溶液，过滤，作为有关物质检查用供试品溶液(即，1000μg/ml)；精密量取有关物质检查用供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释刻度，摇匀，制成含环磷腺苷浓度为10μg/ml的溶液，作为有关物质检查用对照溶液(即，10μg/ml)；精密量取有关物质检查用供试品溶液1ml置于20ml量瓶中，用流动相稀释刻度，摇匀，制成含环磷腺苷浓度为50μg/ml的溶液，作为含量测定用供试品溶液(即，50μg/ml)；精密称取环磷腺苷对照品适量，用流动相溶解并制成浓度为50μg/ml的溶液，作为环磷腺苷含量测定用对照品溶液(即，50μg/ml)；精密称取环磷腺苷对照品、腺苷对照品各适量，加流动相溶解并稀释，制成每1ml溶液中含有环磷腺苷1000μg、腺苷10μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液(即，1000μg/ml+10μg/ml)；(4)测定：精密量取系统适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算理论板数和环磷腺苷与腺苷之间的分离度峰之间的分离度，并确定环磷腺苷与腺苷二者的保留时间；分别精密量取有关物质检查用供试品溶液和有关物质检查用对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至环磷腺苷保留时间的3倍，读取供试品溶液色谱图中主成峰峰面积和各杂质的峰面积，当检测到存在杂技时，以有关物质检查用对照溶液色谱图中主成份峰面积为1.0％，计算供试品溶液色谱图中各杂质相对于环磷腺苷的百分含量，即得到供试品中的单一杂质的含量；分别精密量取含量测定用供试品溶液和含量测定用对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至环磷腺苷保留时间的2倍，得到两个色谱图，分别读取两色谱图中主...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴国庆，江威，王敬，谢晓飞，刘颜艳，刘武，高静文，方专，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51