孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法，首先，因为超支化聚合物具有丰富可改性的末端基团便于提高阿霉素分子的接枝量，其次，多孔膜丰富的孔结构使其具有极大的比表面积，既利于接枝上更多的阿霉素分子，又有利于阿霉素的释放。再者，酰腙键引入到聚合物多孔膜药物释放体系中，有望实现对抗癌药物的pH开关控释的效果。同时，动态共价键是一类相对更加稳定的超分子作用，通过可逆酰腙键直接连接药物分子，有望进一步提高聚合物多孔膜药物释放体系的稳定性、灵敏度和控制性。这种聚合物多孔膜有望在药物传输、生物医用材料等领域获得广泛的应用。

Preparation method of hyperbranched polystyrene porous membrane grafted with adriamycin on hole wall

The invention relates to a method for preparing hyperbranched polystyrene porous films with adriamycin on the hole wall was first, because of the hyperbranched polymer with abundant end groups modified to improve the grafting amount of adriamycin molecules, secondly, the pore structure of porous membrane rich. It has great specific surface area, which is conducive to grafted more adriamycin molecules, but also conducive to the release of doxorubicin. Furthermore, the introduction of hydrazone bonds into polymer porous membrane drug delivery systems promises to achieve the controlled release of pH switches for anticancer drugs. At the same time, dynamic covalent bond is a kind of relatively more stable supramolecular interactions, drug molecules directly connected by reversible acylhydrazone bond, is expected to further improve the stability, sensitivity and control of polymer porous membrane drug delivery system. This porous polymer film is expected to be widely used in drug delivery, biomedical materials and other fields.

【技术实现步骤摘要】
孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法
本专利技术属于高分子生物医用材料领域，涉及一种孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法。
技术介绍
多孔膜材料含有大量规整的微纳米孔洞序列，它是一种高度有序并具有规整微相结构的材料。聚合物多孔膜凭借其良好的机械强度、化学稳定性、安全性和优异的可加工性，被广泛应用于药物控释领域。超支化聚合物凭借其特殊的类球形分子结构、多官能性端基、以及易改性的结构特性在多孔膜的制备上具有独特之处，尤其是可以通过端基改性来控制超支化聚合物多孔膜的形态结构；同时超支化分子结构对膜的性能(如小分子吸附性能、药物控释等)也有增强作用。此外，癌细胞或者组织的pH值一般是酸性的，酰腙键又是一类pH响应的动态共价键，其能够在酸性条件下可逆的断裂，将其引入到聚合物多孔膜药物释放体系中，用来直接连接抗癌药物，有望实现聚合物多孔膜对抗癌药物的pH开关控释的效果。文献1“LoKH,ChenMC,HoRM,etal.Pore-fillingnanoporoustemplatesfromdegradableblockcopolymersfornanoscaledrugdelivery.ACSnano,2009,3(9):2660-2666”公开了一种以PS-PLLA嵌段共聚物为原料，利用刻蚀法制备纳米孔膜，并研究了孔径大小和孔形状对药物释放速率的影响。然而，该类聚合物多孔膜一旦被制备后，其孔形貌就固定了，无法满足人们对智能多孔膜药物释放载体的需求。文献2“CaiT,LiM,ZhangB,etal.Hyperbranchedpolycaprolactone-click-poly(N-vinylcaprolactam)amphiphiliccopolymersandtheirapplicationsastemperature-responsivemembranes.JournalofMaterialsChemistryB,2014,2(7):814-825”公开了一种基于超支化聚合物的温度响应的微米孔膜的制备方法。他们将可逆加成-断裂链转移聚合方法(RAFT)与点击反应相结合先合成超支化-线型聚合物，然后利用无溶剂法制备温度响应的微米孔膜，最后研究其对阿霉素的温度响应控释。这种方法制备的聚合物多孔膜具有丰富的孔结构，并且能够实现对阿霉素温度响应的释放，但是这种多孔膜药物释放体系的可控性和灵敏度不好。文献3“JeonG,YangSY,ByunJ,etal.Electricallyactuatablesmartnanoporousmembraneforpulsatiledrugrelease.Nanoletters,2011,11(3):1284-1288”公开了一种基于聚吡咯的电响应纳米孔膜的制备方法，通过电场控制纳米孔膜对药物的释放。首先他们通过电聚合，在金沉积AAO膜的上表面制备聚吡咯纳米孔膜。聚吡咯是一种常用的电场响应的聚合物，其体积可由其化学状态决定，因而多孔膜的孔径可由电场控制。当聚吡咯处于氧化状态时，其链段收缩，多孔膜处于开孔状态，此时药物释放速率较快；而当其处于还原状态时，其链段体积膨胀，导致闭孔结构，药物释放停止。然而，这种调控方式仅仅从聚合物多孔膜自身考虑，而不是直接从聚合物多孔膜与药物分子的相互作用关系入手，因此该类聚合物多孔膜对药物释放的调控也存在灵敏度不高、可控性不好等问题。
技术实现思路
要解决的技术问题为了避免现有技术的不足之处，本专利技术提出一种孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法，克服现有聚合物多孔膜对药物释放的调控方式存在的灵敏度不高、可控性不好等问题。技术方案一种孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法，其特征在于步骤如下：步骤1：将摩尔比为19:152～228:1的2-溴代丁二酸、丙炔醇和对甲苯磺酸混合,再加入与丙炔醇体积比为10:2～4的干燥甲苯作为溶剂，然后在85～95℃下反应30～40h；待反应结束后，减压蒸馏除去甲苯后将其溶解在3～30mL二氯甲烷中，用与二氯甲烷等体积的NaOH溶液洗3～5遍；然后用与二氯甲烷等体积蒸馏水洗3～5遍后得到黄色液体；加入与黄色液体体积比为2:1～2的无水MgSO4干燥，磁力搅拌4～8h，然后使用减压蒸馏除掉二氯甲烷得到黄色粘性液体；最后，产物经长度为10～20cm硅胶柱层析洗脱，使用减压蒸馏除掉洗脱剂得到黄色粘性液体即为2-溴代丁二酸二丙炔醇酯BPBS；所述洗脱液为乙酸乙酯：二氯甲烷＝3:1；步骤2：在Schlenk管中按摩尔比95～105:1:1:3依次加入苯乙烯、BPBS、二联吡啶以及溴化亚铜，溶解后利用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在105～115℃反应至液体变粘，降至室温；用四氢呋喃稀释产物，然后经长度为5～15cm的中性氧化铝柱子除去金属铜盐，得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到白色固体即线型聚苯乙烯；步骤3：按摩尔比15～20:1混合叠氮化钠和线型聚苯乙烯，并加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺DMF作为溶剂溶解后，在35～45℃反应24～48h；反应结束后，产物经长度为5～15cm中性氧化铝柱子除去钠盐；得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到白色固体即为叠氮基取代的聚苯乙烯；步骤4：在Schlenk管中按摩尔比1:1:1依次加入叠氮基取代的聚苯乙烯、N,N,N,N,N-五甲基二亚乙基三胺PMDETA和溴化亚铜，以DMF作为溶剂，完全溶解后利用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧，随后于55～65℃反应1～3h；反应结束后，产物经长度为5～15cm中性氧化铝柱子除去金属铜盐，得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到棕色固体即为超支化聚苯乙烯HPS；步骤5：在Schlenk管中按摩尔比85～170:1:17:17依次加入叠氮乙酸、超支化聚苯乙烯HPS、PMDETA和溴化亚铜，以DMF为溶剂，完全溶解后利用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在55～65℃反应24～60h，反应结束后，产物经长度为5～15cm中性氧化铝柱子除去铜盐，得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到棕色固体即为外端基为羧基的超支化聚苯乙烯[HPS-(COOH)n]步骤6：按摩尔比250～300:1:20:20:25～40混合叔丁基咔唑BOC-NH-NH2、外端基为羧基的超支化聚苯乙烯[HPS-(COOH)n]、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl、4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺TEA，以DMF为溶剂；投料顺序：先加HPS-(COOH)n，然后加干燥的DMF溶解，加入EDC·HCl，加入DMAP，随后加入TEA，冰浴3～5h，再加入BOC-NH-NH2，将容器密封，然后在25～35℃下反应36～60h；得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，室温下真空干燥至恒重；得到固体产物即为外端基为叔丁氧羰基的超支化聚苯乙烯[HPS-(CONHNHBOC)n]；步骤7：混合外端基为叔丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法，其特征在于步骤如下：步骤1：将摩尔比为19:152～228:1的2‑溴代丁二酸、丙炔醇和对甲苯磺酸混合,再加入与丙炔醇体积比为10:2～4的干燥甲苯作为溶剂，然后在85～95℃下反应30～40h；待反应结束后，减压蒸馏除去甲苯后将其溶解在3～30mL二氯甲烷中，用与二氯甲烷等体积的NaOH溶液洗3～5遍；然后用与二氯甲烷等体积蒸馏水洗3～5遍后得到黄色液体；加入与黄色液体体积比为2:1～2的无水MgSO

【技术特征摘要】
1.一种孔壁上接枝有阿霉素的超支化聚苯乙烯多孔膜的制备方法，其特征在于步骤如下：步骤1：将摩尔比为19:152～228:1的2-溴代丁二酸、丙炔醇和对甲苯磺酸混合,再加入与丙炔醇体积比为10:2～4的干燥甲苯作为溶剂，然后在85～95℃下反应30～40h；待反应结束后，减压蒸馏除去甲苯后将其溶解在3～30mL二氯甲烷中，用与二氯甲烷等体积的NaOH溶液洗3～5遍；然后用与二氯甲烷等体积蒸馏水洗3～5遍后得到黄色液体；加入与黄色液体体积比为2:1～2的无水MgSO4干燥，磁力搅拌4～8h，然后使用减压蒸馏除掉二氯甲烷得到黄色粘性液体；最后，产物经长度为10～20cm硅胶柱层析洗脱，使用减压蒸馏除掉洗脱剂得到黄色粘性液体即为2-溴代丁二酸二丙炔醇酯BPBS；所述洗脱液为乙酸乙酯：二氯甲烷＝3:1；步骤2：在Schlenk管中按摩尔比95～105:1:1:3依次加入苯乙烯、BPBS、二联吡啶以及溴化亚铜，溶解后利用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在105～115℃反应至液体变粘，降至室温；用四氢呋喃稀释产物，然后经长度为5～15cm的中性氧化铝柱子除去金属铜盐，得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到白色固体即线型聚苯乙烯；步骤3：按摩尔比15～20:1混合叠氮化钠和线型聚苯乙烯，并加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺DMF作为溶剂溶解后，在35～45℃反应24～48h；反应结束后，产物经长度为5～15cm中性氧化铝柱子除去钠盐；得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到白色固体即为叠氮基取代的聚苯乙烯；步骤4：在Schlenk管中按摩尔比1:1:1依次加入叠氮基取代的聚苯乙烯、N,N,N,N,N-五甲基二亚乙基三胺PMDETA和溴化亚铜，以DMF作为溶剂，完全溶解后利用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧，随后于55～65℃反应1～3h；反应结束后，产物经长度为5～15cm中性氧化铝柱子除去金属铜盐，得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到棕色固体即为超支化聚苯乙烯HPS；步骤5：在Schlenk管中按摩尔比85～170:1:17:17依次加入叠氮乙酸、超支化聚苯乙烯HPS、PMDETA和溴化亚铜，以DMF为溶剂，完全溶解后利用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在55～65℃反应24～60h，反应结束后，产物经长度为5～15cm中性氧化铝柱子除去铜盐，得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，最后于室温下真空干燥至恒重，得到棕色固体即为外端基为羧基的超支化聚苯乙烯[HPS-(COOH)n]步骤6：按摩尔比250～300:1:20:20:25～40混合叔丁基咔唑BOC-NH-NH2、外端基为羧基的超支化聚苯乙烯[HPS-(COOH)n]、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl、4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺TEA，以DMF为溶剂；投料顺序：先加HPS-(COOH)n，然后加干燥的DMF溶解，加入EDC·HCl，加入DMAP，随后加入TEA，冰浴3～5h，再加入BOC-NH-NH2，将容器密封，然后在25～35℃下反应36～60h；得到的聚合物溶液旋蒸后在冷甲醇中沉淀并过滤2～3次，室温下真空干燥至恒重；得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：田威，苏圆围，张卫红，
申请(专利权)人：西北工业大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61