一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法，其步骤为在(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸异丙酯、溴化钠、碳酸氢钠和四甲基哌啶氧化物，滴加次氯酸钠溶液反应，反应结束后分层，取有机层，加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷反应，反应结束后浓缩去除乙酸异丙酯，再加入乙醇、水和氢氧化锂后加热至回流，然后浓缩至干再加入水和活性白土后在室温搅拌，过滤，滤液中加入乙醇和乙酸后加热至回流，冷却、搅拌，析出固体即为成品沙库必曲中间体。本发明专利技术具有能减少沙库必曲中间体沙库必曲中间体(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸中三苯基氧磷的含量的优点。

A three triphenylphosphine oxide with low content of sand will preparation method of intermediate song

The invention relates to a three triphenylphosphine oxide with low content of sand will be prepared curved intermediate, which comprises the following steps in (R) uncle Ding Ji (1 ([1,1'4] biphenyl group) 3 2 hydroxyl propane base) adding water, isopropyl acetate, sodium bromide the sodium bicarbonate, and four methyl piperidine oxide carbamate, adding sodium hypochlorite solution reaction, after the reaction layer, the organic layer, adding carbethoxy ethylene three phenyl phosphate reaction, after the reaction concentration and removal of isopropyl acetate, adding ethanol, water and lithium hydroxide after heating to reflux. And then concentrated to dryness and add water and activated clay after stirring at room temperature, filtering, adding ethanol and acetic acid is heated to reflux after the filtrate, cooling, stirring, precipitating solid is finished as having intermediate song. The invention can reduce the need as intermediates as will Qu Qu intermediates (R, E) 5 ([1,1'4] biphenyl based (4) (TERT butoxycarbonyl) amino) content of the three advantages of triphenylphosphine oxide 2 methyl 2 pentenoic acid in the.

【技术实现步骤摘要】
一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法
本专利技术涉及一种沙库必曲中间体的制备方法，尤其涉及一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的制备方法。
技术介绍
沙库必曲是一种抗心衰药物，化学名称为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式为：。沙库必曲/缬沙坦是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，被认为能够减少衰竭心脏的应变，具有显著降低心血管死亡或心衰住院风险等优点。(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是制备沙库必曲的关键中间体。WO2014032627A1报道了一种制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的方法，该方法以(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为原料，经过氧化、wittig、水解、酸碱中和的一系列反应制备，没有专门的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法，其步骤如下：(1)、在(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸异丙酯、溴化钠和碳酸氢钠，然后降温至0～10℃再加入四甲基哌啶氧化物，搅拌3～10分钟后滴加重量百分比浓度为3～11%的次氯酸钠溶液，TLC监测原料(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比浓度为5～20%硫代硫酸钠溶液淬灭；然后分层，取有机层得[(1R)‑2‑(联苯‑4‑基)‑1‑甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；其中水的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联...

【技术特征摘要】
1.一种三苯基氧磷含量低的沙库必曲中间体的制备方法，其步骤如下：(1)、在(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中加入水、乙酸异丙酯、溴化钠和碳酸氢钠，然后降温至0～10℃再加入四甲基哌啶氧化物，搅拌3～10分钟后滴加重量百分比浓度为3～11%的次氯酸钠溶液，TLC监测原料(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯消失后加入重量百分比浓度为5～20%硫代硫酸钠溶液淬灭；然后分层，取有机层得[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯；其中水的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的4～8倍，乙酸异丙酯的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的15～20倍，溴化钠的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.3～0.8倍，碳酸氢钠的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.5～1倍，四甲基哌啶氧化物的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的0.005～0.015倍，次氯酸钠溶液的滴加量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的2～8倍；硫代硫酸钠溶液使用量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～3倍；(2)、在步骤（1）中制得的[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯中加入乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷，在20～25℃保温反应，LC监测原料[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯消失后浓缩反应液去除乙酸异丙酯，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：巢国平，李红功，刘荣，胡蓉，孙克周，
申请(专利权)人：常州沃腾化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32