基于环糊精的纳米海绵的超声辅助合成制造技术

本发明专利技术描述了基本上为球形的纳米海绵，其可通过将环糊精和它们的副产物在没有溶剂的条件下与作为交联剂的有机碳酸酯进行交联并进行超声而获得。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可通过将天然的环糊精(CD)与有机的碳酸酯进行反应而获得的纳米海绵，以及它们用作药物或化妆品活性成分的载体或作为去污剂的用途。
技术介绍
首先，根据它们的化学和物理性质和它们的分子结构，所施用的药物活性成分分布于有机体内。在大多数情况下该分布不是最理想的，到达作用点的药物量仅仅是所施用剂量的小部分。由于这个理由，人们已经开发了多种的治疗系统，例如用于携带药物的脂质体、微胶粒、聚合或油脂性的微米和纳米颗粒。这些系统的主要目的是优化活性成分的化学和物理和生物药学性质(例如生物利用度、施用途径和剂量)。口服施用是进入系统循环的最容易和最方便的途径，但同时还会产生一些与生物利用度有关的缺点，例如通过酶或通过胃肠pH的降解。在口服施用后，通常由于溶出现象，影响药物吸收的过程不但包括它从药物剂型的释放和透过肠屏障的能力，也包括它在胃肠道的稳定性。以活性形式到达系统循环的这部分药物产生药物的生物可用性，即生物利用度。为了能够被吸收并具有治疗作用，活性成分必须以分子水平分散或完全溶解于体液中。因此，需要以比完成治疗作用真正所需的剂量高得多的剂量配制和施用低溶解性的药物。这可导致毒性和患者依从性的问题。鉴于此，在药学领域所要解决的主要问题之一是增加低溶解性活性成分在水性液体例如生理体液中的溶解性。尽管某种物质具有令人感兴趣的药效学性质，但是该物质的溶解性可能是限制它在治疗中应用的因素。所以，日益增加的新策略研究在于提高活性成分的溶解性和释放的动力学。在药学领域，为了改善溶解性，采用了多种多样的制剂方法，例如使用助溶剂、表面活性剂、微粒子系统和复合物。包合配合物-活性成分和环糊精-是最令人感兴趣的方法之一。环糊精(CD)是非还原性环状低聚糖，通过6-8个葡萄糖分子与1，4-α-糖苷键键合而形成，其具有特征的切去顶端的锥体结构。葡萄糖分子的官能团的排列是这样的分子的表面是极性的，与此同时内部的腔是亲脂的。亲脂的腔使得环糊精具有形成包合配合物的能力，该包合配合物在适宜极性和大小的有机分子溶液中也是稳定的。鉴于这一理由，已经研究了环糊精，环糊精在多个化学领域(药学、分析、催化、化妆品等)中有许多应用，其中利用了包合化合物的性质。在药学技术中，可采用这些复合物以增加药物溶解的速度、溶解性和稳定性，或用于掩盖令人厌恶的味道，或用于将液体物质转化成固体。在为了增加包合常数并使得它们不溶于水而进行聚合之后，近来它们的用途已经从有机污染物质(例如POP、PCB)中扩展去除污染。可以使用二异氰酸酯、表氯醇或有机碳酸酯完成聚合。但是，迄今为止它们作为药物和/或活性成分的载体的用途尚未报道。实际上，使用有机碳酸酯作为交联剂而获得的基于环糊精的纳米海绵的最初用途是成功清除了在水中存在的痕量的氯化芳族化合物，一般也针对清除在土壤和空气中存在的氯化疏水有机分子，这些物质作为污染物的浓度水平在ppb-ppm数量级(WO 03/085002)。DE 10008508公开了通过将环糊精和有机碳酸酯化合物或其活性衍生物(例如光气)在有机溶剂如吡啶或丁酮中反应而获得的包含环糊精单位的聚碳酸酯。尤其是D1的实施例3提及非天然环糊精(二甲基-β-环糊精)在存在溶剂(丁酮)的条件下与碳酸二苯酯交联生成粉末。尽管D1假定鉴于所用的特殊的环糊精(二甲基衍生物)，所获产物的交联度低于通过使用仅仅具有游离OH基而不具有甲基基团的天然环糊精而获得的产物的交联度，但是，D1却没有给出所获粉末的粒度和形状的任何信息。EP 502194公开了环糊精和聚氨基甲酸酯、聚脲、聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺或聚砜的直链共聚物的制备。该聚合物可用作渗透膜，或以粉末或珠状物形式作为色谱的固定相。用于制备直链共聚物的环糊精衍生物只具有两个游离的OH基，另一个被保护(在方案中的基团R)以提供双官能的起始物质。WO 03/041095公开了将铁酸金属盐、氢氧化物和环糊精的水溶液进行蒸发而获得的以磁性颗粒形式存在的复合材料。
技术实现思路
现已发现，与在WO 03/085002中公开的现有技术物质相比，通过将天然的环糊精与有机二碳酸酯在不存在溶剂和在声波振荡的条件下进行反应可获得具有更好的性质的纳米海绵。根据本专利技术可获得的纳米海绵，在许多特征中即在基本上是球形的粒子形状上以及在粒度的一致性上可区别于先前已知的物质。鉴于本专利技术的纳米海绵的结构特性，它们可用于先前没有公开的这类物质的应用，例如作为用于药物活性成分的气雾剂施用的载体。鉴于它们的特征，本专利技术的纳米海绵可用于解决活性成分的内在问题，例如差的水溶解性、不稳定性、降解、保护和毒性。本专利技术的纳米海绵也可同时携带在环糊精疏水腔中的亲脂分子和在单个环糊精之间的空隙中的亲水分子。纳米海绵具有胶体的大小并可在水中形成清澈和发乳光的混悬液。随着用于它们的制备的合成方法的发展，纳米海绵固化成了颗粒，在光学显微镜下观察发现它们的形态是球形的。合成的纳米海绵的这一特性以及它们的适宜的密度使得它们也有可能作为载体用于除了口服施用外的吸入途径中。在高温下在溶液中使用有机碳酸酯合成纳米海绵是已知的方法，其涉及使用溶剂如DMF、丁酮、吡啶或DMSO，在这些溶剂中两种试剂均是可溶的。该反应在温度高于130-140℃进行并形成网状物，已经证明网状物在络合众多的有机分子中是有活性的。作为本专利技术的目的的产物可以通过天然环糊精(即α、β或γ环糊精，优选β环糊精)和二碳酸酯(优选碳酸二苯酯(DPC))在不存在溶剂的条件下、在环境温度和90℃之间、在声波振荡的条件下进行反应而获得。在这些条件下可获得的产物在光学显微镜下显示特殊的形态它由类似球体的颗粒组成，具有规则的小于5微米的大小，例如如附图说明图1所示。个体粒子的球形形状是用于非常先进和非常创新的药学应用的聚合物的基本条件。根据本专利技术在超声辅助下制备的纳米海绵可与众多的有机化合物例如PCB、氯化和芳族的有机溶剂、苯二甲酸酯、POP(持久性有机污染物)和PAH(持久性芳族烃)结合，所以可以用作去污剂，与在US 5425881、WO03/085002和DE 10008508中公开的相似，例如可用于处理环境基质例如空气、水、土壤和表面。本专利技术的纳米海绵也可用于下列领域和应用-在分析化学中用于色谱法作为固定相；-作为赋形剂用于制备片剂、小丸、大小在0.5mm和20mm之间的颗粒和粉剂，也用于吸入施用；-植物和/或动物活性成分的提取；-以磁化的形式存在，用于络合活性成分；-除去有机和无机的放射活性物质，特别是放射活性元素碘。-在对抗化学攻击和活性剂的个体保护系统中；-在液体和/或气体流出物脱臭方法中。通过简单的热解吸、用溶剂的萃取和/或使用微波和超声，可再生本专利技术的纳米海绵。下列实施例更详细地说明本专利技术。实施例1将4.54g(0.001mols)的无水β-CD和0.856g(0.004mols)的碳酸二苯酯在250ml的烧瓶中混合。将该烧瓶放置在充满水的超声浴中并加热至90℃。将该混合物声波振荡5h。将反应混合物放置至冷，粗略地打碎获得的产物。在烧瓶的光亮表面和颈部可以看到苯酚的数目众多的针形结晶，产生的部分苯酚有助于凝聚产物。用水洗涤该产物以除去未反应的环糊精，然后在索格利特(Soxhlet)中用乙醇洗涤以除去产生的苯酚和本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本上为球形的纳米海绵，可通过将天然环糊精在不存在溶剂和在声波振荡的条件下与作为交联剂的有机碳酸酯进行反应而获得。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F特罗塔，R卡瓦利，W图米亚蒂，O泽尔比纳蒂，C罗杰罗，R瓦莱罗，
申请(专利权)人：W图米提希马克尼技术两合公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]