血竭素、血竭素衍生物或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了血竭素、血竭素衍生物或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用，其中，血竭素衍生物或其可用盐通式如式(Ⅰ)所示：

Application of dragon's blood essence, dragon's blood essence derivative or its usable salt in preparing medicine for diabetes

The present invention discloses the application of dragon's blood essence, dragon's blood peptide derivative or its available salt in the preparation of diabetes medicine, wherein the formula or the formula of the available salt thereof is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
血竭素、血竭素衍生物或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及血竭素、血竭素衍生物或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是一种常见、有遗传倾向、以高血糖为特征的慢性代谢性和全身进行性疾病，具有普遍性、高发病率和高死亡率的特点，现已成为继癌症、心脑血管疾病之后，人类第三大杀手。糖尿病防治在相当长的时期内将是人类面临的严峻挑战。寻找和开发新型、高效、安全治疗糖尿病的药物刻不容缓，是糖尿病治疗领域的首要任务。糖尿病主要分为I型、II型，其中以II型糖尿病为主，占患糖尿病人数的90％以上。胰岛β细胞功能缺陷是形成II型糖尿病的主要原因之一，II型糖尿病也被称为是由于β细胞功能缺陷而导致的单基因或多基因遗传病。胰岛β细胞功能缺陷的原因主要有胰岛β细胞块的减损和胰岛β细胞分泌功能的衰减。且研究表明，机体长期处于高糖环境中会诱发多种慢性炎症，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌不足。因此，保护胰岛β细胞，调控胰岛素合成和分泌是治疗糖尿病的一种重要手段。胰十二指肠同源盒1(pancreaticduodenalhomeobox-1，Pdx-1)最早又被称为生长抑素活化因子-1(STF-1)、胰岛素启动因子-1(IPF-1)或胰岛素敏感因子(GSF)。其蛋白序列和结构域在不同物种间高度保守，且蛋白结构的氨基末端(N-terminus)是转录激活区，为胰岛素基因转录所必须，无论是在β细胞还是在非β细胞，都能活化胰岛素启动子。同时，Pdx1还能够调节β细胞的生长和增殖，抑制β细胞发生凋亡。Pdx1对β细胞生长和增殖的调控主要是通过Irs1/Irs2-PI3K-Akt信号通路实现的，其中Akt能直接调节其下游靶基因Pdx1的功能。最初，Pdx1与其它同源基因一起，在动物模型中被证实与凋亡之间有一定联系，渐渐许多研究也证实Pdx1表达降低与β细胞凋亡或因此而导致的细胞死亡密切相关，尤其当细胞处于高糖环境时，胰岛组织中Pdx1表达明显减少。Pdx1因而作为促进胰腺发育，调控胰岛素的合成和分泌、胰岛细胞分化的关键转录因子，在治疗糖尿病领域引起极大关注。通过对Pdx1与II型糖尿病形成关系的研究，发现在II型糖尿病小鼠模型中，高血糖环境下，胰岛β细胞内Pdx1的表达降低，直接影响了胰岛素基因的表达和胰岛素的合成，同时影响了β细胞的增殖，使β细胞数目减少。在人类中发现，Pdx1基因的无义突变与II型糖尿病的形成密切相关，Pdx1基因缺失突变的患者亦表现出严重的糖尿病症状。诸多证据显示在患糖尿病的各个阶段都会发生β细胞功能缺陷，且起主导作用。而Pdx1的活性缺失则是β细胞功能缺陷的根本原因，这使得有正常功能的β细胞数目减少，导致胰岛素分泌不足，进而形成糖尿病。因此，Pdx1在维持β细胞的正常功能和调节糖代谢平衡方面起关键作用，是糖尿病治疗的一个潜在基因靶标，全面了解其与糖尿病发生的关系，进行必要的体外逆转实验，筛选出高效、低毒、低剂量的Pdx1表达激活剂，是一种治疗糖尿病的新方法。血竭，又名骐驎竭、海蜡、麒麟血、木血竭，棕榈科植物麒麟竭果实和藤茎中的树脂。具有活血散瘀，定痛，止血生肌的功效，血竭素是其主要成分之一，属黄酮类化合物中的花青素类。近来研究发现，血竭素高氯酸盐可以诱导人宫颈癌Hela细胞、胃癌SGC-7901、人乳腺癌MCF-7等癌细胞产生凋亡，同时在防治小鼠糖尿病肾病的肾损伤方面发挥重要作用。目前，尚没有血竭素其他结构修饰物生物活性研究的相关报道。总之，以往对于血竭素及其结构修饰物的生物药理作用研究还很局限。本专利技术发现了血竭素及其结构修饰物在保护胰岛β细胞和治疗糖尿病方面的机制，主要是通过经典胰岛素信号通路促进Pdx1的表达，抗胰岛β细胞凋亡，升高体内胰岛素水平，发挥降血糖作用的。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是设计开发了血竭素或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用。本专利技术的目的之二是设计开发了血竭素衍生物或其可用盐在制备糖尿病药物中的应用。本专利技术提供的技术方案为：血竭素在制备糖尿病药物中的应用。优选的是，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。优选的是，所述血竭素用于激活转录因子Pdx1的表达进而保护胰岛β细胞。根据通式(Ⅰ)所示的血竭素药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用：其中，R1，R5为H，R2为OH，R3为CH3，R4为OCH3，X为ClO4—、Cl—或者C6H2N3O7—。优选的是，所述血竭素衍生物包括：5-甲氧基-6-甲基-2-苯基-7H-色烯-7-酮或者7-羟基-6甲基-2-苯基-铬烯。根据通式(Ⅰ)所示的血竭素衍生物药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用：优选的是，所述通式(Ⅰ)中R1，R4，R5为H，R2为OH或OCH3，R3为CH3，X为Cl—；或者R1，R5为H，R2为OCH3，R3为CH3，R4为OH，X为Cl—。优选的是，所述通式(Ⅰ)中R3，R5为H，R1为CH3，R2为OH或者OCH3，R4为OCH3，X为Cl—；或者R3，R5为H，R1为CH3，R2为OCH3，R4为OH，X为ClO4—。优选的是，所述通式(Ⅰ)中R5为H，R1，R3为CH3，R2为OH，R4为OCH3；R3为H，R1，R5为CH3，R2为OH，R4为OCH3；或者R1为H，R2为OCH3，R3，R5为CH3，R4为OH；X为Cl—。优选的是，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。本专利技术与现有技术相比较所具有的有益效果：Pdx1作为调控胰岛素的合成和分泌、胰岛细胞分化及胰腺发育的关键转录因子，在治疗糖尿病领域引起极大关注。本专利技术首次以Pdx1作为糖尿病药物作用靶标，建立糖尿病药物筛选系统，对II型糖尿病治疗针对性强，适用性广。此外，本专利技术所筛选出来的糖尿病治疗药物血竭素为天然产物，能够从动植物体内提取出来，具有多种天然产物的优点，如易被机体吸收利用，毒副作用相对较小，不易产生抗药性等，从而使其成为糖尿病治疗的优良候选药物。而且，本专利技术还采用糖尿病小鼠模型对血竭素，血竭素盐及其多种衍生物的糖尿病治疗作用进行了探讨，发现了血竭素，血竭素盐及其多种衍生物对糖尿病小鼠显著的降血糖及促进胰岛素分泌的作用。通过以上分析说明，本专利技术以Pdx1为靶点筛选出的血竭素，血竭素盐及其系列衍生物，能够成为糖尿病治疗的候选药物。附图说明图1为血竭素及其衍生物对Pdx1启动子活性的影响，数据表示为：*：与control组相比，P<0.05，**：与control组相比，P<0.01。图2为血竭素及其衍生物对经典胰岛素信号通路及Pdx1表达的影响，数据表示：**：与control组相比，P<0.01。图3为血竭素对高糖损伤胰岛β细胞的保护作用，数据表示：**：与33nMglucose单独处理组相比，P<0.01。图4为血竭素对高脂损伤胰岛β细胞的保护作用，数据表示：*：与200μMPA单独处理组相比，P<0.05，**：与200μMPA单独处理组相比，P<0.01。图5为血竭素对糖尿病小鼠血糖水平的影响，数据表示：**：与糖尿病模型组相比，P<0.01。图6为血竭素对糖尿病小鼠血清中胰岛素水平的影响，数据表示：*：与糖尿病模型组相比，P<0.05。图7为血竭素对糖尿病小鼠胰岛Pdx1表本文档来自技高网...

【技术保护点】
血竭素在制备糖尿病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.血竭素在制备糖尿病药物中的应用。2.如权利要求1所述的血竭素在制备糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。3.如权利要求1所述的血竭素在制备糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述血竭素用于激活转录因子Pdx1的表达进而保护胰岛β细胞。4.根据通式(Ⅰ)所示的血竭素药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用：其中，R1，R5为H，R2为OH，R3为CH3，R4为OCH3，X为ClO4—、Cl—或者C6H2N3O7—。5.血竭素衍生物在制备糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述血竭素衍生物包括：5-甲氧基-6-甲基-2-苯基-7H-色烯-7-酮或者7-羟基-6甲基-2-苯基-铬烯。6.根据通式(Ⅰ)所示的血竭素衍生物药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用：7.如权利要求6所述的血竭素衍生物药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中R1，R4，R5为...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙陆果，李玉新，刘磊，梅谱成，鲍永利，朱红，侯美玲，任书静，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22