用于预测移植中的同种异体反应性的方法和系统技术方案

本发明专利技术涉及一种用于执行计算机实现的方法的方法、系统和/或数据结构，其中计算机实现的方法用于确定移植材料的一个或多个受体与一个或多个供体之间的预测的间接识别HLA表位(PIRCHES)的数量。在此所述的方法、系统和数据结构，通过经由计算机实现的方法来分析患者和供体的HLA衍生肽，使得能够识别可允许的错配，因而得到相对安全的移植材料。

Methods and systems for predicting allograft reactivity in transplantation

The invention relates to a method and method for performing computer systems and / or data structure, the computer implemented method for determining one or more recipients of materials with one or more donor between the predicted indirect identification of HLA epitopes (PIRCHES) number. Method, system and data structures described here, through the analysis of patient and donor HLA derived peptides via a computer implemented method, enables the identification of the allowable mismatch, and the relative safety of the graft material.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测移植中的同种异体反应性的方法和系统
本专利技术涉及一种用于实施用于确定移植材料的一个或多个受体与一个或多个供体之间的预测非直接识别HLA表位(PIRCHES)的数量的计算机实现的方法的方法、系统和/或数据结构。本文中所描述的方法、系统和数据结构可以识别可允许的错配，因此可以经由患者和供体的HLA衍生肽的计算机分析来提供相对安全的移植材料。因此，本专利技术涉及通过快速且可靠的方法、利用新颖的数据结构或数据源来电子仿真生物学现象的计算机实现的方法的实用实施例。新颖的数据结构使得能够开发交互式软件模块，该交互式软件模块根据错配的受体HLA等位基因来确定受体或供体特定的HLA衍生肽的数量，其中错配的受体HLA等位基因被预测将由共享的(匹配的)HLA分子(PIRCHES)来呈递(present)。大量的PIRCHES与移植供体材料之后不需要的免疫反应的风险增加相关联。因此，通过快速且有效的方式来预测PIRCHES的数量使得能够改进安全移植材料的选择。而且，本专利技术详细说明在现有的HLA配型(例如CordMatch“脐带血配型”)应用中应当如何整合功能性。
技术介绍
同种异体的细胞、组织以及器官的移植是已经成为日益受瞩目的治疗选择的发展中的治疗方法。在不远的将来，预期从不相关供体接收移植的患者数量将会翻倍。移植之后的同种异体反应性对于临床效果影响很大，对于病理而言也具有有利效果。已知HLA错配诱发移植之后的免疫反应，但是并没有完全弄清楚在预测不需要的免疫反应的风险中所包括的各个因素。造血干细胞移植(HematopoieticStemCellTransplantation，HSCT)是快速发展的治疗方法的一个示例。HSCT的主要限制因素仍是移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease，GVHD)，并且由于预期接收HSCT的患者将会增加，所以必须加快提供预防GVHD的新方法。为了克服GVHD的风险，优选地是利用所有的HLA等位基因完全匹配的供体与患者进行移植。但是，由于HLA分子在群体中的多样性，大约40％的患者无法找到这些完全匹配的供体。当无法找到完全匹配供体时，临床医生经常必须面对从多个错配供体之中选择出最好供体(即，携带最低GVHD风险的那个供体)的困难决定。至今，确定哪一个供体是最适合的供体依赖于需要长达14天实验室工作的繁重检测，例如细胞毒性T淋巴细胞前体频率(cytotoxicT-lymphocyteprecursorfrequency，CTLpf)检测。少于或等于每106中一个PBL的CTLpf评分与更好的总体存活相关联(Heemskerk等，骨髓移植(BoneMarrowTransplantation)，2007年，第40卷，页：193-200)。虽然能够通过实验室方法提供这样的有用信息，但是分析所需的时间被延长，并且可能导致对于需要移植的患者的进一步伤害或死亡。临床医生在选择处于由不需要的同种异体反应性所引起的副作用的危险下的脐带血或脐带血细胞移植、肾脏移植、或其他移植时，也面临着相似的问题。为了找到CTLpf检测的替代方法，已经将多个未成功的尝试用于利用两种通用的预测程序(HLAMatchmaker和HistoCheck)对于禁用的错配进行预测。HLAMatchmaker确定抗体的潜在表位，并且已经证明其对于实体器官移植的有效性(Duquesnoy等，人类免疫(Hum.Immunol.)，2002年，第60卷，页：353-63；Duquesnoy等，移植(Transplantation)，2003年，第75卷，页：884-89)。HLAMatchmaker考虑到氨基酸三联体作为HLA上的表位的差异。虽然抗体在GVHD的发病中起作用，但是基于HLAMatchmaker的预测与同种异体性不相关(Guptad等，血液(Blood)，2010年，第1卷，第6期，页1839-48)。HistoCheck是基于直接识别HLA差异的观点，也就是供体T细胞识别负载非多态性肽的完整的错配HLA分子(Amir等，血液，2011年，第118卷，第6733页)。HistoCheck在肽结合槽或连接T细胞受体的区域内确定HLA分子的结构差异(Elsner等，骨髓移植(BoneMarrowTransplantation)，2004，第33卷，页：165-69)。通过确定这些结果差异，目的是预测直接识别HLA差异的可能性。利用HistoCheck所获得的差异性评分也与同种异体反应性无关(Spellman等，血和骨髓移植生物学(Biol.BloodMarrowTransplant)，2011年，第17卷，页：1409-15)。鉴于现有技术，需要更可靠并且更快速的方法，用于预测与HLA错配的用于移植的供体材料是否会增加导致移植失败的风险，例如GVHD的发病，和/或死亡率增加。
技术实现思路
鉴于现有技术，本专利技术潜在的技术问题是提供改进的或替换的计算机实现的方法，用于选择具有低风险不利反应的同种异体移植所适合的供体细胞或组织，或者用于预测经历移植过程的患者体内的不利的免疫应答，具体是经由确定任何给定的供体和受体对之间的PIRCHES的数量。通过独立权利要求的各个特征来解决该技术问题。通过从属权利要求来提供本专利技术的优选实施例。因此，本专利技术涉及一种由计算机实现的方法，该方法用于确定移植材料的一个或多个受体与一个或多个供体之间预测的间接识别HLA表位(PIRCHES)的数量，其中所述PIRCHES是来自错配的受体HLA等位基因的受体或供体特异性的HLA衍生肽，并且被预测将由共享(匹配)HLA分子进行呈递，其中所述方法包括：a)从受体的错配HLA分子中识别肽；b)确定a)中所识别出的肽被预测将由已选择的共享(匹配)HLA分子中的一个或多个进行呈递；c)从供体的所有已选择的HLA分子识别肽；d)确定c)中所识别出的肽被预测将由已选择的共享(匹配)HLA分子中的一个或多个进行呈递；其中e)对于每个共享的MHCI类HLA分子：任何不包括在d)中的肽组中的b)中所确定的肽是一个PIRCHEI，或者对于每个共享的MHCII类HLA分子：任何不包括在d)中的肽组中的b)中所确定的肽是一个PIRCHEII；其特征在于f)根据以图形数据结构进行存储的信息来执行步骤a)到d)。因此，除了在确定任何给定的对应方法中的PIRCHE数量的方法中使用图形数据结构之外，本专利技术涉及图形数据结构。该数据结构可以如所需或所期望用于本文中所述的本专利技术的任何方法步骤。本专利技术还涉及用于执行方法和/或运行如本文中所述的系统的计算机软件。在一个实施例中，本文中所述的方法其特征在于通过软件来执行步骤f)，例如一个或多个软件模块。本专利技术的又一实施例涉及选择和/或筛选用于移植的供体材料的系统，例如从HLA错配的不相关供体来选择具有可允许的错配的供体材料，所述系统包括根据本文中所述的方法的PIRCHE配型和HLA配型的软件模块。在一个实施例中，本文中所述的方法其特征在于，图形数据结构中所存储的信息是生物数据的电子存储表现，或者对应于一个或多个生物实体，或者是一个或多个生物实体的抽象化。因此，本专利技术涉及在其中处理与“真实世界”生物实体对应的数据的计算机实现方法。这样本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种计算机实现的方法，用于确定移植材料的一个或多个受体与一个或多个供体之间预测的间接识别HLA表位(PIRCHES)的数量，其中所述PIRCHES是来自错配的受体HLA等位基因的受体或供体特定的HLA衍生肽，并且被预测将由共享的(匹配的)HLA分子进行呈递，其中所述方法包括：a)从受体的错配HLA分子中识别肽；b)确定a)中所识别出的被预测将由一个或多个已选择的共享的(匹配的)HLA分子进行呈递的肽；c)从供体的所有已选择的HLA分子来识别肽；d)确定c)中所识别出的被预测将由一个或多个已选择的共享的(匹配的)HLA分子进行呈递的肽；其中e)对于每个共享的MHC I类HLA分子，在b)中所确定而不包括在d)的肽组中的任何肽被表征为PIRCHE I，或者对于每个共享的MHC II类HLA分子，在b)中所确定而不包括在d)的肽组中的任何肽被表征为PIRCHE II；其特征在于f)对于图形数据结构中所存储的信息来执行步骤a)到d)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.07 EP 14167392.1;2014.05.07 US 61/989,7281.一种计算机实现的方法，用于确定移植材料的一个或多个受体与一个或多个供体之间预测的间接识别HLA表位(PIRCHES)的数量，其中所述PIRCHES是来自错配的受体HLA等位基因的受体或供体特定的HLA衍生肽，并且被预测将由共享的(匹配的)HLA分子进行呈递，其中所述方法包括：a)从受体的错配HLA分子中识别肽；b)确定a)中所识别出的被预测将由一个或多个已选择的共享的(匹配的)HLA分子进行呈递的肽；c)从供体的所有已选择的HLA分子来识别肽；d)确定c)中所识别出的被预测将由一个或多个已选择的共享的(匹配的)HLA分子进行呈递的肽；其中e)对于每个共享的MHCI类HLA分子，在b)中所确定而不包括在d)的肽组中的任何肽被表征为PIRCHEI，或者对于每个共享的MHCII类HLA分子，在b)中所确定而不包括在d)的肽组中的任何肽被表征为PIRCHEII；其特征在于f)对于图形数据结构中所存储的信息来执行步骤a)到d)。2.根据前述权利要求所述的方法，其特征在于，通过软件，例如一个或多个软件模块，来执行步骤f)。3.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，供体和受体之间的HLA配型已经在实现权利要求1的方法之前执行。4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述图形数据结构中所存储的信息是生物数据的电子存储表现和/或对应于一个或多个生物实体。5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，通过用于在所述HLA分子内预测人类蛋白酶体的切割位点的计算机实现方法，识别来自所述受体的错配HLA分子的肽和来自所述供体的HLA分子的肽。6.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，利用用于预测所述肽与任何给定HLA分子的结合的计算机实现方法，来执行权利要求1的步骤b)和步骤d)。7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，图形数据结构包括：-一个或多个HLA值实体，-一个或多个肽实体，以及-所述HLA值与肽实体之间的一个或多个关系，其中每个实体存在于图形数据结构中的单个实例中，并且可以显示与另一个实体的一个或多个关系。8.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，HLA值实体与肽具有关系，但是与其他HLA实体没有关系，而肽与HLA值具有关系，但是与其他肽没有关系。9.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，任何给定的HLA值实体“具有”许多个肽(从1到n)，其中任何给定的HLA值实体的每个肽(源于任何给定的HLA值实体的每个肽)与所述HLA值实体具有关系。10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，每个HLA值实体的所述肽通过对应的HLA分子的氨基酸序列的预测蛋白酶体切割来确定。11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，通过从0到1(优选地，0到1之间)的切割评分来表示蛋白酶体切割的可能性，其中所述评分体现任何给定的HLA值实体与肽实体之间的关系属性。12.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，执行权利要求1中的步骤a)和步骤c)，以便根据切割评分来确定所述肽的识别。13.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，对于任何给定肽，优选地＞0.5的切割评分足够进行针对所述HLA分子的肽识别。14.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，任何给定的HLA值实体“呈递”许多个肽(从0到n)，其中由任何给定的HLA值实体所呈递的每个肽与所述HLA值实体具有关系。15.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，HLA值实体对于肽的呈递通过所述HLA分子对于所述肽的预测结合和呈递来确定。16.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，肽呈递的可能性通过IC50评分来表示，该IC50评分体现任何给定的HLA值实体与肽实体之间的关系属性。17.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，对于权利要求1的步骤b)和步骤d)，所述肽的确定利用IC50评分阈值来实现。18.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述阈值对于PIRCHEI优选是IC50评分≤500，和/或对于PIRCHEII优选是IC50评分≤1000，其中这样的评分足够用于确定所述肽的预测呈递。...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉尔夫·施利赫迪克斯，亨德里克斯·特奥多鲁斯·施皮林斯，
申请(专利权)人：皮尔谢股份公司，UMC乌得勒支控股有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE