与肺动脉高压的治疗有关的组合物和方法技术

本文所述的技术针对的是与TGFβ1、TGFβ3和/或GDF‑15的抑制有关的用于治疗高血压(例如肺动脉高压)的组合物和方法。

Compositions and methods relating to the treatment of pulmonary arterial hypertension

According to the technology with TGF beta 1, beta 3 TGF and / or GDF 15 inhibition related for the treatment of hypertension (e.g. pulmonary hypertension) compositions and methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与肺动脉高压的治疗有关的组合物和方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2014年8月1日提交的美国临时专利申请号62/031,924的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。政府支持本专利技术是在由国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的5K08HL07994305号的政府支持下作出的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本文所述的技术涉及纤维化和/或高血压(例如，肺动脉高压)的治疗。
技术介绍
已经尝试了TGF-β信号传导抑制以用于治疗肺动脉高压，但现有策略(例如，抑制活化素/TGF-βI型激酶受体ALK4/ALK5/ALK7或者所有的TGFβ配体的非选择性中和)引起例如出血性瓣膜坏死或骨矿化和成熟的异常的严重副作用，或者例如皮疹和皮肤病变、鼻出血或牙龈出血的显著副作用。调控这种信号级联的更具体方法可以允许高血压的有效和安全的治疗。
技术实现思路
如本文所述，本专利技术人已经发现通过聚焦于配体TGF-β1、TGF-β3和/或GDF15的抑制来抑制TGFβ信号传导可以对肺动脉高压进行治疗，而不会诱发由广泛抑制活化素/TGFβ配体信号传导受体-配体相互作用而引起的副作用。在一个方面，本文描述的是在需要治疗的受试者中对高血压或纤维化进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给予GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3的抑制剂。在一些实施方式中，高血压是肺动脉高压(PAH)。在一些实施方式中，受试者是患有或被诊断为患有肺动脉高压(PAH)的受试者。在一些实施方式中，纤维化是与选自于由以下所组成的组中的疾病或病症相关的纤维化：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化；与早产、a.k.a.、支气管肺发育不良相关的慢性肺病；与暴露至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石棉、二氧化硅或谷物(grain)相关的间质性肺病。在一些实施方式中，受试者是患有或被诊断为患有选自于由以下所组成的组中的疾病或病症的受试者：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化；与早产、a.k.a.、支气管肺发育不良相关的慢性肺病；与暴露至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石棉、二氧化硅或谷物相关的间质性肺病。在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ1进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ1和TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对GDF15进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂进一步对TGFβ1和/或TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对于GDF15而言是特异性的。在一些实施方式中，抑制剂对于TGFβ1而言是特异性的。在一些实施方式中，抑制剂对于TGFβ3而言是特异性的。在一些实施方式中，抑制剂是抗体试剂或配体捕获剂。在一些实施方式中，配体捕获剂是TGFβ-1/3GDF-15配体捕获剂。在一些实施方式中，配体捕获剂是TGFBRII-Fc。在一些实施方式中，受试者患有与PAH相关的结缔组织病(APAH-CTD)或硬皮病。在一些实施方式中，相对于对照，受试者被确定为具有增高水平的GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3。在一些实施方式中，相对于患有PAH但未显示出APAH-CTD或硬皮病的症状的受试者中的GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3的平均水平，受试者被确定为具有增高水平的GDF-15、TGFβ1和/或TGFβ3。附图说明图1A至图1H表明大鼠中的野百合碱(MCT)诱导的肺高压与增加的PAI-1转录活性和升高的GDF15mRNA水平相关。在用MCT(40mg/kgSC)处理SpragueDawley大鼠后，在不同的时间间隔对右心室收缩压(RVSP，图1A)和右心室肥厚(RVH，图1B)方面的变化进行测量。通过右心室导管插入术对RVSP进行测量，并通过右心室(RV)游离壁的重量对左心室和间隔壁(LV+S)的总和的比例确定RVH(每个时间点n＝3)。经MCT处理的大鼠的肺的定量RT-PCR显示通过升高的PAI-1转录活性(图1C)和TGFb1转录活性(图1D)反映的增高的TGF-β信号传导。通过降低的ld1(图1E)和BMPR2(图1F)的mRNA水平示出了受损的BMP信号传导活性。在经MCT处理的大鼠的肺中的TGFb3的表达仍然不受影响(图1G)。在经MCT处理的大鼠的肺中还发现升高的GDF15水平。相较于对照大鼠，*p<0.05，并且**p<0.01(图1H)。图2A至图2D表明了在经MCT处理的大鼠中的TGF-β和BMP信号传导活性方面的变化与疾病严重性之间的相关性。增加的PAI-1水平(图2A)与基于RVSP的PH程度直接相关。相比之下，观察到转录靶标ld1(图2B)和Bmpr2(图2C)的表达降低，两者都具有与RVSP负相关的水平。实验性PAH中的表型和TGFb1的表达之间无相关性(图2D)。图3A至图3E表明TGFBRII-Fc是体外针对TGFβ1和TGFβ3、而非TGFβ2的选择性配体捕获剂。TGFb1、TGFb2和TGFb3在人肺动脉平滑肌细胞(PASMC，图3A)中引发信号传导，而在人肺微血管内皮细胞(PMVEC，图3B)中引起实质上较低程度的信号传导。将经培养的血管细胞去除血清，并与多种浓度的BMP4、BMP9、TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3孵育30分钟。实施Western印迹(图3C)和qPCR(图3D至图3E)，以确定TGFBRII-Fc对体外信号传导活性的影响。图4A至图4M表明TGFBRII-Fc减弱右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚和血管重塑。在用或不用不同剂量的TGFBRII-Fc(15mg/kg，每周两次)的条件下，用MCT处理3周后，通过在用戊巴比妥进行的麻醉下的导管插入术和气管内插管以盲法对大鼠进行分析，从而确定RVSP(图4A)，并将大鼠进行安乐死。基于Fulton’s比例(RV/(LV+S)，图4B)的测量，以盲法对RVH的程度进行评估。将值表示为平均值±SEM，n＝6-8，**p<0.01和***p<0.001(相较于对照大鼠)。对tgfb1(图4C)、pai1(图4D)、il6(图4E)、il1b(图4L)和icam(图4L)的mRNA水平进行测定。将值表示为平均值±SEM，n＝3-5，*p<0.05和**p<0.01(相较于对照)。对远端腺泡内血管(直径10μm-50μm)的肌肉化进行定量，并对未肌肉化血管、部分肌肉化血管和完全(周向)肌肉化血管的百分比进行计算(图4F)。TGFBRII-Fc处理(15mg/kg，每周两次)显著降低完全肌肉化血管的百分比，并引起降低内侧壁厚度指数的趋势。将值表示为平均值±SEM，n＝89-127个血管/处理组(各自来自6-8只大鼠)，p值如所示出的。在PH确立后用TGFBRII-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对有治疗需要的受试者中的高血压或纤维化进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给予TGFβ3、TGFβ1和/或GDF‑15的抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 US 62/031,9241.一种对有治疗需要的受试者中的高血压或纤维化进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给予TGFβ3、TGFβ1和/或GDF-15的抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述高血压是肺动脉高压(PAH)。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述受试者是患有或被诊断为患有肺动脉高压(PAH)的受试者。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述纤维化是与选自于由以下所组成的组中的疾病或病症相关的纤维化：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化；与早产、a.k.a.、支气管肺发育不良相关的慢性肺病；与暴露至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石棉、二氧化硅或谷物相关的间质性肺病。5.如权利要求1或3所述的方法，其中，所述受试者是患有或被诊断为患有选自于由以下所组成的组中的疾病或病症的受试者：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化；与早产、a.k.a.、支气管肺发育不良相关的慢性肺病；与暴露至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石棉、二氧化硅或谷物相关的间质性肺病。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱明·杨，保尔·B·于，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US