治疗肺动脉高血压的二芳基脲制造技术

本发明专利技术涉及治疗、预防或控制肺动脉高血压的药用组合物，它包含任选与至少一种另外的治疗剂组合的至少一种二芳基脲化合物。可用的药物组合包括，例如，作为二芳基脲化合物的ＢＡＹ　４３－９００６。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺动脉高血压的二芳基脲的制作方法治疗肺动脉高血压的二芳基脲本专利技术涉及治疗、预防或控制肺动脉高血压的药用組合物，它包 含任选与至少 一种另外的治疗剂组合的至少 一种二芳基脲化合物。有用的药物组合包括，例如，作为二芳基脲化合物的BAY 43-9006。BAY 43-卯06指4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡 啶-2-羧酸甲酰胺，是二芳基脲化合物类，其是具有各种活性，包括对 VEGFR、 PDGFR、 raf、 p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性的有 效抗癌和抗血管形成药。参见，例如，WO 2004/113274和WO 2005/000284。肺动脉高血压指具有持续升高的肺动脉压的特征的疾病(U. Rubin，新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine), 1997， 336(2)， 111)。目前治疗肺动脉高血压取决于疾病的阶段和机理。肺动 脉高血压的典型治疗包括抗凝作用、供氧、常规血管舒张药治疗、移 植和手术治疗。目前用于治疗肺动脉高血压的治疗剂包括，例如，钙 通道阻滞剂和肺血管舒张药。本专利技术提供治疗、预防或控制肺动脉高血压的药用组合物，它包 含至少 一种式I化合物和任选的至少一种其它治疗剂。例如，可通过给予式I的二芳基脲化合物、其药学上可接受的盐 及其衍生物等和任选的其它治疗剂，采用本专利技术。具有式(I)结构的化合物，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂 合物、水合物、代谢物和前药，包括非对映异构体形式(经分离的立体 异构体和立体异构体混合物)，本文统称为式I化合物。 式(I)如下<formula>formula see original document page 14</formula>其中Q是-C(O)RxRx是羟基、CM烷基、C!-4烷氧基或NRaRb，Ra和Rb独立为a) 氢；b) 任选被下列基团取代的Cw烷基 -羟基，-Ci-4坑氧基,-选自p比咯、呋喃、噻吩、咪唑、p比哇、噻唑、嚼唑、异噁唑、异噻唑、 三唑、四唑、漆二唑、嗨二唑、p比咬，嘧啶、哒漆、。比嗪、三。秦、苯 并瞎唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基-选自四氢吡喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、 石克代吗啉、旅唤、旅t定、旅咬酮、四氬嘧。定酮、硫杂己环(pentamethylene sulfide)、硫杂戊环(tetramethylene sulfide)、 二氢吡喃、二氩吹喃和二 氬p塞吩的杂环基，-任选被一个或两个CM烷基取代的氨基，-NH2，或-苯基，c) 任选被下列基团取代的苯基-卣素，或-任选被一个或两个CM烷基取代的氨基，-NH2,或d) -选自吡咯、呋喃、漆吟、咪唑、处唑、，塞唑、嗨唑、异噁唑、异p塞哇、三。坐、四w主、。塞二^L、嗯二。坐、p比p定、嘧口定、。达。秦、p比口秦、三。秦、苯并嚼唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基； A是任选取代的苯基、吡咬基、萘基、苯并嗯唑、异喹啉、喹啉或咪哇并嘧咬；B是任选取代的苯基或萘基 L是桥连基-S-或-O-; m是0、 1、 2或3，和各W独立为Cw烷基、d.5卣代烷基、C!.3烷氧基、N-氧代(N-oxo)或N-羟基。特别重要的式(I)的A的任选取代的吡咬基部分的结构包括式lx 结构<formula>formula see original document page 15</formula>特別重要的式(I)的A的任选取代的萘基部分的结构包括式ly结<formula>formula see original document page 15</formula>结构ly表示，取代基W可出现在具有由作为取代基的氢原子以 其它方式形成的化合价的任一个环中的任何碳原子上。也可通过具有 由作为取代基的氢原子以其它方式形成的化合价的任一个环上的任 何碳原子连接脲基。B是任选取代的苯基或萘基。特别重要的式(I)的B的任选取代的 苯基或萘基部分的结构包括结构2a和2b:结构2a和2b表示，取代基R1可出现在具有由作为取代基的氢原 子以其它方式形成的化合价的结构中的任何碳原子上，和可经具有由 作为取代基的氢原子以其它方式形成的化合价的结构中的任何碳原 子连接到脲基。在本专利技术的一类实施方案中，B被至少一种卤素取代基取代。在 本专利技术的另一类实施方案中，Rx是NRJRb，和Ra和Rb独立为氢，或 被羟基任选取代的CM烷基，和L是桥连基-S-或-O-。变量p是0、 1、 2、 3或4,典型地为0或1。变量n是0、 1、 2、 3、 4、 5或6，典型地为0、 1、 2、 3或4。变量m是0、 1、 2或3, 典型地为0。各rm虫立为卤素、Cw卤代烷基、N02、 C(0)NR4r5、 Cw烷基、 CL6二烷基胺、Cw烷基胺、CN、氨基、羟基或Cw烷氧基。其中当 R'存在时，其更通常为卣素和带有卣素，典型地是氯或氟，更通常是 氟。各w独立为d.5烷基、C,.5卣代烷基d-3烷氧基、N-氧代或N-羟基。其中当w存在时，其通常为曱基或三氟曱基。各R3独立选自卤素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02)。R4和R5独立选自氢、C,—6烷基和为至多全卣代的(up to per-halogenated) C卜6烷基。A的其它实例包括3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三 氟曱基)-2苯基、3-(三氟曱基)-4氯代苯基、3-(三氟曱基)-4-溴代苯基和5-(三氟曱基)-4-氯-2曱氧基苯基。B的其它实例包括脲基-NH-C(O)-NH-和桥连基L优选未连接到B的相邻的环碳上， 而是有1个或2个环碳隔开它们。W基团的实例包括氟、氯、溴、曱基、N02、 C(0)NH2、曱氧基、 SCH3、三氟曱基和曱磺酰基。112基团的实例包括曱基、乙基、丙基、氧和氰基。W基团的实例包括三氟曱基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、 叔丁基、氯、氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟 曱氧基和三氟曱硫基。重要的一类化合物具有下式II<formula>formula see original document page 17</formula> II其中的Ra和Rb独立为氢和C i-C4烷基， 式II的B是其中的脲基-NH-C(O)-NH-和氧桥连基未连接到B相邻的环碳上，而是 有1个或2个环碳隔开它们， 和式(II)的A是其中的变量n是0、 1、 2、 3或4。R 是三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟曱磺酰基、三氟曱氧基或三氟 曱硫基。在这类化合物的亚类中，式II的A上的各RS取代基选自氯、三 氟甲基、叔丁基或曱氧基。在这类化合物的另一亚类中，式II的A是CI或Br和式II的B是亚苯基、氟代取代的亚苯基或二氟代取代的亚苯基。重要的另 一类化合物包括具有下式X的结构的化合物，其中的苯 环B任选具有一个卣素取代基。对于式X化合物，R2、 m和A如前面对式I所定义的那样。变量 m优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式在制备用于治疗、预防或控制肺动脉高血压的药物中的用途，　其中所述的式Ⅰ化合物是：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｑ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ｘ］　Ｒ↓［ｘ］是羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］，　Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立为：　ａ）氢；　ｂ）任选被下列基团取代的Ｃ↓［１－４］烷基，　－羟基，　－Ｃ↓［１－４］烷氧基，　－选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基，　－选自四氢吡喃、四氢呋喃、１，３－二氧戊环、１，４－二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、硫杂己环、硫杂戊环、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻吩的杂环基，　－氨基，－ＮＨ↓［２］，任选被一个或两个Ｃ↓［１－４］烷基取代，或　－苯基，　ｃ）任选被下列基团取代的苯基　－卤素，或　－氨基，－ＮＨ↓［２］、任选被一个或两个Ｃ↓［１－４］烷基取代，或　ｄ）－选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基；　Ａ是任选取代的式１ｘｘ苯基：　＊＊＊　１ｘｘ　任选取代的式１ｘ吡啶基：　＊＊＊　１ｘ　或任选取代的式１ｙ萘基部分：　＊＊＊　１ｙ　Ｂ是任选取代的式２ａ和２ｂ的苯基或萘基：　＊＊＊　Ｌ是桥连基－Ｓ－或－Ｏ－，　ｐ是０、１、２、３或４，　ｎ是０、１、２、３、４、５或６，　ｍ是０、１、２或３，　各Ｒ↑［１］独立为：卤素、Ｃ↓［１－５］卤代烷基、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］二烷基胺、Ｃ↓［１－３］烷基胺、ＣＮ、氨基、羟基或Ｃ↓［１－３］烷氧基，　各Ｒ↑［２］独立为：Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－５］卤代烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基，Ｎ－氧代或Ｎ－羟基，　各Ｒ↑［３］独立为：卤素、Ｒ↑［４］、ＯＲ↑［４］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［４］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、氧代、氰基或硝基（ＮＯ↓［２］），和　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或为至多全卤代的Ｃ↓［１－６］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-11-10 05024508.3;EP 2005-12-15 05027449.7;1.式I化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式在制备用于治疗、预防或控制肺动脉高血压的药物中的用途，其中所述的式I化合物是其中Q是-C(O)RxRx是羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NRaRb，Ra和Rb独立为a)氢；b)任选被下列基团取代的C1-4烷基，-羟基，-C1-4烷氧基，-选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基，-选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、硫杂己环、硫杂戊环、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻吩的杂环基，-氨基，-NH2，任选被一个或两个C1-4烷基取代，或-苯基，c)任选被下列基团取代的苯基-卤素，或-氨基，-NH2、任选被一个或两个C1-4烷基取代，或d)-选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基；A是任选取代的式1xx苯基任选取代的式1x吡啶基或任选取代的式1y萘基部分B是任选取代的式2a和2b的苯基或萘基 id=icf0005 file=A2006800506310003C4.tif wi=24 he=22 top= 241 left = 59 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>和 id=icf0006 file=A2006800506310003C5.tif wi=33 he=27 top= 236 left = 102 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>L是桥连基-S-或-O-，p是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3、4、5或6，m是0、1、2或3，各R1独立为卤素、C1-5卤代烷基、NO2、C(O)NR4R5、C1-6烷基、C1-6二烷基胺、C1-3烷基胺、CN、氨基、羟基或C1-3烷氧基，各R2独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基，N-氧代或N-羟基，各R3独立为卤素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代、氰基或硝基(NO2)，和R4和R5独立为氢、C1-6烷基或为至多全卤代的C1-6烷基。2.权利要求1的用途，其中 A是3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三氟曱基)-2苯基、 3-(三氟甲基)-4-氯代苯基、3-(三氟甲基)-4_溴代苯基或5-(三氟甲 基)-4-氯-2曱氧基苯基；B是<formula>formula see original document page 4</formula> R1 是氟、氯、溴、曱基、N02、 C(0)NH2、甲氧基、SCH3、三氟曱基或曱磺酰基； R2是曱基、乙基、丙基、氧或氰基，和R3是三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟曱磺酰基、三氟曱氧基或 三氟曱硫基。3.权利要求1-2中任一项的用途，其中式I化合物或其盐、多晶 型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式还具有下式n:<formula>formula see original document page 5</formula>Ra和Rb独立为氢和C,-C4烷基, 式II的B是 <formula>formula see original document page 6</formula>其中的脲基、-NH-C(O)-NH-和氧桥连基未连接到B相邻的环碳 上，而是有1个或2个环碳隔开它们，和 式(II)的A是<formula>formula see original document page 6</formula>其中的变量n是0、 1、 2、 3或4,和R3是三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯, 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基 或三氟曱硫基。4.权利要求1-3中任一项的用途，各W取代基是氯、三氟曱基、5.叔丁基或曱氧基，式II的A是<formula>formula see original document page 7</formula>式II的B是亚苯基、氟代取代的亚苯基或二氟代取代的亚苯基。 5.权利要求1-4中任一项的用途，其中式I化合物或其盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式还具有下式X:<formula>formula s...

【专利技术属性】
技术研发人员：P桑德纳，H蒂尼尔，J休特，B里德尔，M克莱因，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]