药理活性β－氨基酸的可耐受性的改进制造技术

本发明专利技术涉及α－氨基酸和／或其衍生物和环戊烷－β－氨基酸和／或其衍生物的混合物，上述的α－氨基酸和环戊烷－β－氨基酸的二肽和上述的混合物和二肽的混合物；与纯的环戊烷－β－氨基酸相比较，它们在温血动物中具有改善的可耐受性。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由EP-A-571870、DOS 4302155、JP 02174753 A2和J.Antibiot.(1991)，44(5)，546-9中得知环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸。这样的β-氨基酸具有抗微生物、特别是抗霉菌作用。然而它们有副作用。现已令人惊异地发现α-氨基酸和/或其衍生物与环戊烷-β-氨基酸和/或其衍生物的混合物、来自上述α-氨基酸和上述环戊烷-β-氨基酸的二肽和上述混合物与上述二肽的混合物没有不合需要的副作用或者副作用较小，因此在温血动物中的可耐受性得到改善。因此，本专利技术涉及包含一种或多种α-氨基酸和/或其衍生物和一种或多种环戊烷-β-氨基酸和/或其衍生物的混合物。术语“衍生物”包括衍生自相应的氨基酸并具有类似的作用的那些化合物，特别是相应的盐。适宜于本专利技术混合物的α-氨基酸优选通式(Ia)α-氨基酸 式中R3代表具有3-8个碳原子的环烷基，或代表具有6-10个碳原子的芳基或氢或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选地被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或者式-NR7R8或R9-OC-基团取代，式中R7和R8相互独立地代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和R9代表羟基、苄氧基、具有至多6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR7R8，或者所述烷基可任选地被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原的芳基取代，所述环烷基或芳基又被羟基、卤素、硝基、具有至多8个碳原子的烷氧基或基团-NR7R8取代，式中R7和R8的定义同上，R4和R5代表氢，或者R3和R4一起形成式-(CH2)3-基团，R5代表氢，和X代表羟基、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有至多6个碳原子的烷氧基或基团-NR7R8，式中R7和R8的定义同上。特别适宜的α-氨基酸是通式(Ia)α-氨基酸 式中R3代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被羟基或苯基取代，所述苯基又可被羟基取代，R4和R5代表氢，或者R3和R4一起形成式-(CH2)3-基团，R5代表氢，和X代表羟基。更适宜的α-氨基酸是通式(Ia)α-氨基酸 式中R3代表甲基，或代表式-CH(CH3)CH2CH3基团，R4和R5代表氢，或者R3和R4一起形成式-(CH2)3-基团，R5代表氢，和X代表羟基。可提及的这样的α-氨基酸的实例是(S)-异亮氨酸，(S)-丙氨酸和(S)-脯氨酸。适宜于本专利技术混合物的环戊烷β-氨基酸优选通式(Ib)环戊烷β-氨基酸 式中R1和R2代表氢，或者R1和R2一起形成式＝CH2基团，R6代表氢，或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和Y代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或芳基。特别适宜的环戊烷β-氨基酸是通式(Ib)环戊烷β-氨基酸 式中R1和R2代表氢，或者R1和R2一起形成式＝CH2基团，R6代表氢，或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和Y代表氢。更适宜的环戊烷β-氨基酸是通式(Ib)环戊烷β-氨基酸 式中R3代表具有3-8个碳原子的环烷基，或代表具有6-10个碳原子的芳基或氢，或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选地被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或者式-NR7R8或R9-OC-基团取代，式中R7和R8相互独立地代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷式中R1和R2代表氢，或者R1和R2一起形成式＝CH2基团，R6代表氢，和Y代表氢。可提及的这样的环戊烷-β-氨基酸的实例是2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-羧酸和1，2-顺-氨基环戊烷-1-羧酸。优选的本专利技术混合物包含通式(Ia)α-氨基酸和通式(Ib)环戊烷-β-氨基酸，所述通式(Ia)如下基或苯基，和R9代表羟基、苄氧基、具有至多6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR7R8，或者所述烷基可任选地被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，所述环烷基或芳基又被羟基、卤素、硝基、具有至多8个碳原子的烷氧基或基团-NR7R8取代，式中R7和R8的定义同上，R4和R5代表氢，或者R3和R4一起形成式-(CH2)3-基团，R5代表氢，和X 代表羟基、具有6-10个碳原子的芳氧基、具有至多6个碳原子的烷氧基或基团-NR7R8，式中R7和R8的定义同上；所述通式(Ib)如下 式中R1和R2代表氢，或者R1和R2一起形成式＝CH2基团，R6代表氢，或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和Y代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或芳基。特别优选的本专利技术混合物包含通式(Ia)α-氨基酸和通式(Ib)环戊烷-β-氨基酸，所述通式(Ia)如下 式中R3代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被羟基或苯基取代，所述苯基又可被羟基取代，R4和R5代表氢，或者R3和R4一起形成式-(CH2)3-基团，R5代表氢，和X代表羟基；所述通式(Ib)如下 式甲R1和R2代表氢，或者R1和R2一起形成式＝CH2基团，R6代表氢，或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和Y代表氢。更优选的混合物包含通式(Ia)α-氨基酸和通式(Ib)环戊烷-β-氨基酸，所述通式(Ia)如下 式中R3代表甲基，或代表式-CH(CH3)CH2CH3基团，R4和R5代表氢，或者R3和R4一起形成式-(CH2)3-基团，R5代表氢，和X代表羟基；所述通式(Ib)如下 式中R1和R2代表氢，或者R1和R2一起形成式＝CH2基团，R6代表氢，和Y代表氢。可提及的这样的本专利技术混合物的实例是(S)-异亮氨酸与2-氨基4-亚甲基环戊烷-1-羧酸的混合物，(S)-丙氨酸与2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-羧酸的混合物或(S)-脯氨酸与1，2-顺-氨基环戊烷-1-羧酸的混合物。在混合物的情况下，α-氨基酸和/或其衍生物与环戊烷-β-氨基酸和/或其衍生物的摩尔混合比在1∶99至99∶1范围内，优选在1∶10至10∶1范围内，特别优选在1∶5至5∶1范围内，更优选在1∶3至3∶1范围内。本专利技术混合物通常通过将优选的细粉状各组分混合来获得。本专利技术还涉及含有α-氨基酸或其衍生物和环戊烷-β-氨基酸或其衍生物的二肽。适宜于本专利技术二肽的α-氨基酸优选在上面描述本专利技术混合物时所述的通式(Ia)α-氨基酸，其中在式(Ia)中的X代表所述α-氨基酸与所述环戊烷-β-氨基酸结合的共价键部分。适宜于本专利技术二肽的环戊烷-β-氨基酸优选在上面描述本专利技术混合物时所述的通式(Ib)环戊烷-β-氨基酸，其中在式(Ib)中的Y代表所述α-氨基酸与所述环戊烷-β-氨基酸结合的共价键部分。本专利技术涉及含有通式(Ia)α-氨基酸和通式(Ib)环戊烷-β-氨基酸的优选的二肽，所述通式(Ia)如下 式中R3代表具有3-8个碳原子的环烷基，或代表具有6-10个碳原子的芳基或氢，或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选地被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或者式-NR7R8或R9-OC-基团取代，式中R7和R8相互独立地代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和R9代表羟基、苄氧基、具有至多6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR7R8，或者所述烷基可任选地被具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基取代，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含一种或多种α－氨基酸和／或其衍生物和一种或多种环戊烷－β－氨基酸和／或其衍生物的混合物。２．按照权利要求１的混合物，其特征在于：它包含通式（Ｉａ）α－氨基酸：式中Ｒ３代表具有３－８个碳原子的环烷基，或代表具有６－１０个碳原子的芳基或氢，或代表具有至多８个碳原子的直链或支链烷基，其中所述烷基可任选地被氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基或者式基团取代，式中Ｒ７和Ｒ８相互独立地代表氢、具有至多８个碳原子的直链或支链烷基或苯基，和Ｒ９代表羟基、苄氧基、具有至多６个碳原子的烷氧基或上述的基，或者所述烷基可任选地被具有３－８个碳原子的环烷基或具有６－１０个碳原子的芳基取代，所述环烷基或芳基又被羟基、卤素、硝基、取代，式中Ｒ７和Ｒ８的定义同上，Ｒ４和Ｒ５代表氢，或者基团，Ｒ５代表氢，和Ｘ代表羟基、具有６－１０个碳原子的芳氧基、具有至多６个碳原子的烷，式中Ｒ７和Ｒ８的定义同上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M马茨克，HC米利泽，J米滕多夫，F库尼什，A施米特，W舍恩费尔德，K齐格包尔，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]