白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，提供了三种白头翁皂苷的呋咱环类NO供体型偶联衍生物的制备方法。白头翁皂苷以酯键或酰胺键与呋咱环类NO供体偶联得到一系列白头翁皂苷类衍生物。本发明专利技术提供的含该类成分衍生物比原型药物有相当或更强的抗肿瘤活性，同时还可明显的增强其它抗肿瘤药物的活性和降低这些药物的毒副作用。

Application of pulchinenoside coupling and its derivatives in the preparation of antitumor drugs

The invention discloses an application of pulchinenoside coupling and its derivatives in the preparation of antitumor drugs, provides a method for preparing three kinds of pulchinenoside furazan ring NO donor type coupling derivatives. Pulchinenoside to ester or amide bonds and furazan ring NO donor coupling to obtain a series of pulchinenoside derivatives. Compared with the prototype medicine, the derivative provided by the invention has more or stronger antitumor activity, and can obviously enhance the activity of other antineoplastic drugs and reduce the toxic and side effects of these drugs.

【技术实现步骤摘要】
白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药

技术介绍
白头翁为毛茛科植物白头翁的干燥根，具有清热解毒、凉血止痢之功效主要含有木脂素类"黄酮类"三萜及其苷类和甾醇类成分。现代药理研究显示，白头翁单体化合物及提取液均具有明显的体内外抗肿瘤作用，此外在抗炎方面也呈现出显著的药理活性，具有较大的药用价值。白头翁皂苷A(PulsatillaSaponinA,PSA)、白头翁皂苷D(PulsatillaSaponinD,PSD)和HederacolchisideA1(HA1)衍生物是从白头翁中分离得到的代表性药物，具有较强的抗肿瘤活性，能抑制人肿瘤细胞(人胶质瘤、人肝癌、人红白血病、人中分化胃腺癌、人乳腺癌、人宫颈癌、人低分化胃腺、人早幼粒细胞性白血病、人结肠腺癌、人黑色素瘤、人前列腺癌)生长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤的侵润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿瘤活性。对这些细胞生长半效抑制浓度基本上均小于10ug/ml，与顺铂效果相当，有些细胞株如胶质瘤U251、SHG-44、小鼠黑色素瘤B16等抑制效果均优于顺铂，其对肝癌H22、S180、SMMC-7721、人胶质瘤SHG-44的生长抑制活性与环磷酰胺相当。一氧化氮(nitricoxide，NO)是一种短暂的内源性气体，在体内作为信号传导分子。1987年，Ignarro等发现了NO是一种内皮源性舒张因子。NO是由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)合成的，由哺乳动物细胞在适合的幅度和速度下产生。已报道的多级模型的肿瘤中，NO有着双重效应。它可调节与肿瘤相关的过程，包括血管生成、凋亡、细胞周期、侵袭和转移。大量的研究表明，持续低浓度的NO可以促进肿瘤细胞的生长，而高浓度的NO则产生抗肿瘤作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了应用药物设计的原理，设计结构类型新颖、释放NO机制的NO供体型的白头翁皂苷类衍生物，并提供该系列化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。为解决上述问题本专利技术提供如下技术支持：本专利技术提供了一种白头翁皂苷类偶联衍生物，结构式如下：上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，PulsatillaSaponinA(PSA)衍生物：R1为OH，R2为H。上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，PulsatillaSaponinD(PSD)衍生物：R1为OH，R2为β-D-Glcp-。上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，HederacolchisideA1(HA1)衍生物：R1为H，R2为β-D-Glcp-。上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，R1表示OH或H，R2表示H或β-D-Glcp-，X表示-O-或-N-，R3表示1-6个碳原子的烃基，R4表示苯基或取代苯基。优选的，R3表示-(CH2)nO-，n＝1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；间位或对位的-(CH2)n苯基OCH2-，n＝0-4；间位或对位的-(CH2)n苯基O-，n＝0-4。优选的，R4表示苯基或苯磺酰基。本专利技术提供了一种上述白头翁皂苷类偶联衍生物的制备方法。本专利技术提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种的上述白头翁皂苷类偶联衍生物及其药学上可接受的载体。本专利技术提供了上述的白头翁皂苷类偶联衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了上述的白头翁皂苷类偶联衍生物在制备抗人胶质瘤细胞SHG-44、人肝细胞性肝癌BEL-7402、人肝细胞性肝癌SMMC-7721、人胶质瘤细胞U251、人红白血病细胞K-562、人中分化胃腺癌SGC-7901、人乳腺癌SK-BR-3、人宫颈癌Hela、人低分化胃腺BGC-823、人早幼粒细胞性白血病HL-60、人结肠腺癌HCT-116、人结肠腺癌HT-29、人乳腺癌MCF-7、小鼠黑色素瘤B-16、肺癌A549肿瘤药物中的应用。附图说明图1为本专利技术的一种白头翁皂苷类偶联衍生物的结构式。图2为本专利技术衍生物体外NO释放率。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术给予进一步的说明，当然，本专利技术不仅限于下述的实施例。实施例1：4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-1-丙醇(1)的制备在反应瓶中依次加入3，4-二苯磺酰基-2-氧代-1，2，5-噁二唑(0.3g,0.82mmol)，四氢呋喃(3mL)，丙二醇(0.23g,3mmol)和25％的氢氧化钠水溶液(36mg,0.9mmol)，搅拌使其溶解，室温反应3小时。反应液倾倒入水(16mL)中，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸镁干燥。旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体0.25g，反应收率分别为92％。MS-ESI:[M+Na]+:323.2.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07-8.05(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.67-7.61(m,2H),4.60(t,J＝6.0,2H),3.89(s,2H),2.16-2.12(m,2H),1.91(s,1H).实施例2：4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-1-丁醇(2)的制备参照1的制备方法，收率90％。MS-ESI:[M+Na]+:337.0.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08-8.06(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.64-7.61(m,2H),4.48(t,J＝6.3,2H),3.37(t,J＝6.3,2H),2.03-1.99(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.25(s,1H).实施例3：4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-2-烯-1-丁醇(3)的制备参照1的制备方法，收率82％。MS-ESI:[M+Na]+:335.1.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09-8.08(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.66-7.63(m,2H),6.04-6.00(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.09(d,J＝6.8,2H),4.34(d,J＝6.3,2H),1.86(s,1H).实施例4：4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-1-甲基-1-丙醇(4)的制备参照1的制备方法，收率90％。MS-ESI:[M+Na]+:337.0.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07-8.05(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.64-7.57(m,2H),4.66-4.63(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.13-4.08(m,1H),2.08-2.04(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.32(d,J＝2.5,3H).实施例5：2-氧代-3-苯磺酰基-4-(3-溴丙氧基)-1，2，5-噁二唑(5)的制备在反应瓶中依次加入产品1(0.25g,0.83mmol)和二氯甲烷(3mL)，搅拌使其溶解，反应降温至0度，加入四溴化碳(0.30g,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种白头翁皂苷类偶联衍生物，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种白头翁皂苷类偶联衍生物，结构式如下：2.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：PulsatillaSaponinA(PSA)衍生物：R1为OH，R2为H。3.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：PulsatillaSaponinD(PSD)衍生物：R1为OH，R2为β-D-Glcp-。4.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：HederacolchisideA1(HA1)衍生物：R1为H，R2为β-D-Glcp-。5.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：R1表示OH或H，R2表示H或β-D-Glcp-，X表示-O-或-N-，R3表示1-6个碳原子的烃基，R4表示苯基或取代苯基。6.如权利要求5所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：R3表示-(CH2)nO-，n＝1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；间位或对位的-(CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：房元英，金一，冯育林，欧阳辉，杨世林，
申请(专利权)人：江西本草天工科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江西,36