治疗肝纤维化的方法技术

本发明专利技术提供了减少肝纤维化的方法；在患有肝纤维化的个体中增加肝功能的方法；和降低与肝硬化有关的并发症的发病率的方法。这些方法通常涉及给予治疗有效量的ＩＦＮ－γ。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肝纤维化治疗领域。
技术介绍
由于对肝脏的慢性毒损害，如丙肝病毒(HCV)或乙肝病毒(HBV)感染、自体免疫损伤和长期暴露于毒物，如酒精等会引发肝纤维化。慢性毒损伤导致肝细胞损伤和伴随慢性炎症的修复的重复循环。在不定的时段里，由于宿主创伤修复反应的结果使异常的细胞外基质进行性地积累。留下的未检测的导致纤维物质沉积增加，直至肝脏结构被扭曲，并危及肝脏的再生能力。疤痕组织在肝脏内进行性地积聚最终引起了组织病理学上所描绘的硬化，被定义为纤维间隔的形成，它遍布于具有微节结形成的肝脏中。在过去的十年中，在分析涉及肝脏纤维形成的细胞机理和分子机理方面业已取得了明显的进展。不论损伤是病毒性的、毒性的、免疫性的或代谢性的，其肝的疤痕构成是相似的。包括胶原质、蛋白聚糖和糖蛋白，如纤连蛋白、层粘连蛋白和其它物质的细胞外基质有总体增长。在形成纤维化的所有阶段，包括肝细胞损伤、炎症反应、窦状细胞(特别是肝脏的星形细胞)的功能改变、细胞外基质积聚和基质退化中，细胞因子起了重要的作用。目前人们认为纤维化不是一个静态过程；细胞外基质被不断地损坏并再吸收，纤维组织的进行性积聚被认为代表了前一纤维化过程和抗一纤维化过程之间的相对不平衡。涉及肝纤维化发病机理的中央细胞是肝脏的星形细胞(HSC)，也称为脂肪细胞，脂肪贮存细胞，Ito细胞或肌成纤维细胞(Li和Friedman 1999)。这些细胞是肝脏受伤期间产生细胞外基质的主要来源。肝脏的星形细胞可从静止的富含维生素A的窦周细胞转化为可增殖的、产生纤维的且可收缩的细胞。肝脏星形细胞被认为在其它器官中具有对应物，这表明对慢性损伤的纤维形成的反应，如在肾脏和肺中发现的成纤维细胞。在纤维发生期间，肝脏星形细胞通过获得特征为增殖和细胞外基质成分的合成增加的肌成纤维细胞样的表现型来进行活化的过程。肝脏星形细胞的活化过程是复杂的相互作用的结果，其中不同的细胞类型、氧化压力和生长因子起了重要的作用。细胞因子在维持和调节活化的肝脏星形细胞的作用方面发挥了尤其重要的作用。近十年来业已快速地发展了慢性丙肝的抗病毒疗法，在治疗效果上已经得到了明显的改善。不过，即使用PEG化的IFN-α加上三氮唑核苷的组合疗法，仍有40-50％患者不能治愈，即为无反应者或复发者。这些患者目前没有有效的替换疗法。特别是这些在肝活组织检查中发现已经纤维化或硬化的患者有形成晚期肝病的并发症的显著危险，包括形成腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭，以及患肝细胞癌的风险明显增加。HCV感染在美国是最常见的慢性血液感染疾病。虽然新的感染数在减少，但慢性感染的负担是巨大的，CDC估计在美国有三百九十万感染人群(1.8％)。慢性肝病是引起美国成人死亡的第10位疾病，每年大约有25,000人死亡，或占所有死亡人数的约1％。研究表明40％的慢性肝病是HCV-相关的，每年引起大致8000-10000个死亡。与HCV相关的末期肝病是成人中进行肝移植的最常见的指征。慢性HCV感染的高流行对于美国未来的慢性肝脏疾病负荷是一个重大的公众健康问题。来自国家健康和营养检测调查中心(NHANES III)的数据显示从20世纪60年代后期到20世纪80年代初期，特别在20-40岁的人群中，新的HCV感染率大幅度上升。据估计患有20年或以上的长期HCV感染的人群从1990年到2015年会上升4倍多，从750,000到三百万以上。30或40岁感染人群的比例将会有更大的增长。由于HCV-相关的慢性肝病的风险与感染持续的时间有关，对于感染20年以上的患者具有硬化进行性增加的危险，这将导致在1965-1985间感染的患者中，与硬化有关的发病率和死亡率明显增加。 该
很需要减少肝纤维化的方法。本专利技术旨在解决该需求，并提供相关的优点。文献METAVIR(1994)Hepatology 2015-20；Brunt(2000)Hepatol.31241-246；Alpini(1997)J.Hepatol.27371-380；Baroni等(1996)Hepatol.231189-1199；Czaja等(1989)Hepatol.10795-800；Grossman等(1998)J.Gastroenterol.Hepatol.131058-1060；Rockey和Chung(1994)J.Invest.Med.42660-670；Sakaida等(1998)J.Hepatol.28471-479；Shi等(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410663-10668；Baroni等(1999)Liver 19212-219；Lortat-Jacob等(1997)J.Hepatol.26894-903；Llorent等(1996)J.Hepatol.24555-563。专利技术概述本专利技术提供了减少肝纤维化的方法；在患有肝纤维化的个体中增加肝功能的方法；和减少与肝脏硬化有关的并发症的发病率的方法。这些方法一般涉及给予治疗有效量的IFN-γ。专利技术特征本专利技术的特征在于一种减少个体肝纤维化的方法，一般涉及给予减少肝纤维化有效量的IFN-γ。肝纤维化可能是由于已知导致硬化或纤维化的任何疾病产生的，所述的疾病是，例如，选自长期酗酒、乙肝病毒感染、非酒精型的脂肪肝、丙肝病毒感染、肝豆状核变性、α-1-抗胰岛素缺乏、血色素沉着病、原发性胆硬化、原发性硬化型胆囊炎和自体免疫肝炎。在许多技术方案中，肝纤维化的程度通过肝活体检查的预处理和后处理分阶段测定，其中在将预处理的肝活体检查和后处理的活性检查相比时，如通过标准化的评分系统所测定的，肝纤维化的阶段减少至少一个单位。本专利技术还有一个特征是在患有肝纤维化的个体中增加肝功能的方法，包括给予增加肝功能有效量的IFN-γ。肝功能可通过测定选自血清转氨酶水平、凝血素时间、血清胆红素水平、血小板数、血清白蛋白水平、门静脉压的改善、腹水的减少、脑病水平的下降和内静脉曲张的程度下降等参数来显示。本专利技术的再一个特征是减少肝硬化并发症发病率的方法，一般涉及对患有肝纤维化的个体给予减少肝硬化并发症发病率有效量的IFN-γ。肝硬化并发症的例子是门静脉压高压症、进行性肝功能不全和肝细胞癌。在施行上述方法时，在许多技术方案中，皮下给予每剂约25微克到约300微克的IFN-γ，IFN-γ以多剂形式给予。在许多实施方案中，IFN-γ至少给予3个月，并可给予更长时间。定义本文使用的术语“肝纤维化”指由于各种慢性毒损伤导致的肝脏中疤痕组织的生长，这些毒损伤包括，但不限于长期滥用酒精；长期滥用药物，包括，但不限于，acetominophen、丁胺碘呋酮、阿司匹林、硫唑嘌呤、异烟肼、甲基多巴、甲氨蝶呤、mitrfurantoin、丙基硫尿嘧啶和氨苯磺胺；长期暴露于某些化学品，包括，但不限于，四氯化碳、二甲基亚硝胺、乙烯氯、聚氯联苯、黄曲霉素和杀虫剂；被曼氏裂头吸虫Schistosoma mansoni感染；糖尿病；自体免疫疾病，包括，但不限于，原发性的硬化胆管炎、原发性的胆硬化、自体免疫性肝炎、狼疮性肝炎和炎性肠疾；血色沉着病；α-1-抗胰岛素缺乏；慢性胆固醇肝炎；非酒精性脂肪肝；慢性胆管阻塞；肝豆状核变性；和其它已知引起硬化的疾病。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中减少肝纤维化的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体减少肝纤维化的有效量的ＩＦＮ－γ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HH赫斯，
申请(专利权)人：印特缪恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]