L-肌肽的合成方法技术

一种Ｌ－肌肽的合成方法，属于有机物合成技术领域。其是将β－丙氨酸溶于非极性溶剂中，在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应，然后用水重结晶得到邻苯二甲酰－β－丙氨酸；将邻苯二甲酰－β－丙氨酸溶解于溶剂中，通过氯代试剂酰氯化邻苯二甲酰－β－丙氨酸合成邻苯二甲酰－β－丙氨酰氯；将Ｌ－组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应得到Ｌ－组氨酸三甲基硅烷保护物；将Ｌ－组氨酸三甲基硅烷保护物与邻苯二甲酰－β－丙氨酰氯缩合反应得到盐酸盐产物，用水脱去保护基，再用碱性试剂中和缩合反应的盐酸盐产物，得到中和产物，进而用水合肼对中和产物进行肼解，得到Ｌ－肌肽粗品；粗品经纯化，得到Ｌ－肌肽成品。原料消耗低，反应步骤短，收率高，Ｌ－肌肽的质量，能满足工业化生产要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机物合成
，具体涉及一种。 L-肌肽化学名为e-丙氨酰-L-组氨酸。其结构式如下肌肽是一种天然的二肽，存在脊椎动物的骨骼肌和大脑等组织中，其化学 本质是由0 -丙氨酰和L-组氨酸通过肌肽合成酶的作用而成的。研究报告表明， 肌肽不仅具有迟缓衰老的作用，还具有逆转老年细胞衰老形态的有益效果， 肌肽系(属于)抗氧化剂，能捕捉氧自由基.，在丙酮酸的存在下，L-肌肽可选 择性杀死肿瘤细胞和转化细胞，L-肌肽还有增加血清胰岛素和减少高血糖素 的功能，达到控制血糖水平的效果，其与锌的络合物作为抗溃疡剂已成为市售产品。并且在欧美作为健康食品得到广泛使用。目前有e-氨基丙酸的内酰胺作为L-组氨酸的酰化剂，反应得到L-肌肽；也有报导鉴 于L-组氨酸在游离碱式状态下进行酰化会生成大量副产物而导致L-肌肽的收 率降低，因此先用甲酯等酯化后酰化，然后对酰化后的L-肌肽酯进行水解的 方法。公开报导的L-肌肽合成方法，例如专利RU2030422、 US4359416A1、 JP2005306782和中国华南师范大学学校自然科学版2007 (2) : 89-92等， 是用氰乙酸乙酯在醇钠催化下酰化L-组氨酸，然后还原生成的氰基乙酰-L-组氨酸得到L-肌肽。以上报导的L-肌肽合成方法，产物纯度<97%、收率< 80%,很难工业化生产。目前业界认为比较可行的合成方法为先用邻苯二甲 酸酐保护0 -丙氨酸的氨基得到邻苯二甲酰-P -丙氨酸，然后与氯化亚砜反应
技术介绍
生成邻苯二甲酰-e-丙氨酰氯，再与经硅垸化保护的L-组氨酸缩合，然后用 醇脱去保护基，得到的盐酸盐用碱性溶液中和，再与水合肼反应得到L-肌肽。 以上的合成方法得到的L-肌肽产品收率仅为83%,质量达不到人们的日常要 求，且溶剂消耗过高，造成环境污染，因而也不适应工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产 的。本专利技术的目的是这样来达到的， 一种，其是将e-丙氨酸溶于非极性溶剂中，在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应，然后用水重结晶得到邻苯二甲酰-丙氨酸；将邻苯二甲酰-e-丙氨酸溶解于溶剂中，通过氯代试剂酰氯化邻苯二甲酰-P-丙氨酸合成邻苯二甲酰-e-丙氨酰氯；将L-组氨酸与六 甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应得到L-组氨酸三甲基硅烷保护物；将L-组氨酸三甲基硅烷保护物与邻苯二甲酰^ -丙氨酰氯縮合反应得到盐酸盐产 物，用水脱去保护基，再用碱性试剂中和縮合反应的盐酸盐产物，得到中和 产物，进而用水合肼对中和产物进行肼解，得到L-肌肽粗品；L-肌肽粗品经 纯化，得到L-肌肽成品。在本专利技术的一个具体的实施例中，所述的在有机胺的催化下与邻苯二甲 酸酐反应为回流反应，回流反应时间为3 4h，并且在回流反应结束后，在常 压下回收非极性溶剂，而回收非极性溶剂后生成的残留物用水加热溶解，然 后冷却至室温。在本专利技术的另一个具体的实施例中，所述的非极性溶剂为氯代溶剂，而 所述的氯代溶剂为烃类溶剂或卤代烃类溶剂。在本专利技术的再一个具体的实施例中，所述的烃类溶剂为苯或甲苯；而所 述的卤代烃类溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷或二氯甲烷。在本专利技术的又一个具体的实施例中，所述的将邻苯二甲酰-P-丙氨酸溶 解于溶剂中所指的溶剂为苯、甲苯或二甲苯，所述的有机胺为三乙胺。在本专利技术的还一个具体的实施例中，所述的氯代试剂为三光气、氯化亚 砜、光气或卤化磷，而所述的卤化磷为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷。在本专利技术的更而一个具体的实施例中，所述的L-组氨酸与六甲基二硅胺 垸或与三甲基氯硅烷反应为酸催化下的回流反应。在本专利技术的进而一个具体的实施例中，所述的碱性试剂为无机碱或有机 碱，所述的无机碱为氢氧化锂、氨、氨水或碳酸钠；所述的有机碱为甲胺、 三乙胺、吡啶或咪唑。在本专利技术的又更而一个具体的实施例中，所述的水合肼的浓度50 80%。在本专利技术的又进而一个具体的实施例中，所述的纯化为采用溶剂纯化， 所述的溶剂为水或氨水，纯化温度为5(TC 90'C。本专利技术具有以下优点0 -丙氨酸和邻苯二甲酸酐用胺催化下在非极性溶 剂中反应，反应条件温和，用水重结晶后产物质量HPLC〉99. 5收率符合要求， 用水代替醇脱除保护基，可以避免醇和其他溶剂形成共沸的混合溶剂，不易 分离回用，而且水层中物料不需分离，可直接进行后续反应，降低了原料消 耗，縮短了反应步骤，提高了收率，总收率90%以上，L-肌肽的质量(HPLC 〉99.5%),能满足工业化生产要求。具体实施方式 实施例1:制备邻苯二甲酰-0 -丙氨酸(II )。在2000ml反应瓶中，加入1000g甲苯，69. lgP-丙氨酸(0. 776mol)' 114.9g邻苯二甲酸酐C0.776mo1)和6.5g三乙胺C0.064mo1)，升温回流， 分去反应生成的水分，当分水器中没有明显的水分出现，反应结束，常压回 收甲苯，出现大量白色固体后用减压回收，料温不超125""C，然后加入800g 水，加热至90'C，固体全部溶解，保温搅拌15min,然后冷却至1(TC,过滤， 干燥得产物(II) 167. 5g，收率为98.5%, HPLC>99.5。本实施例的反应式如下，其中，(n)表示邻苯二甲酰-e-丙氨酸。实施例2:制备邻苯二甲酰-e-丙氨酸(11)。在2000ml反应瓶中，加入lOOOg苯，69. lgP -丙氨酸(O. 776mol)， 114. 9g 邻苯二甲酸酐(0. 776mol)和6.5g三乙胺C0.064mo1)，升温回流，分去反 应生成的水分，当分水器中没有明显的水分出现，反应结束，常压回收甲苯， 出现大量白色固体后用减压回收，料温不超125'C，然后加入800g水，加热 至90'C，固体全部溶解，保温搅拌15min，然后冷却至10'C，过滤，干燥得 产物(II) 167g，收率为98.2%， HPLC〉99. 5。 本实施例的化学反应式同实施例1。 实施例3:制备邻苯二甲酰-e-丙氨酸(11)。在2000ml反应瓶中，加入1000g二甲苯，69. lge-丙氨酸C0.776mo1), 114.9g邻苯二甲酸酐C0.776mo1)和6.5g三乙胺C0.064mo1)，升温回流， 分去反应生成的水分，当分水器中没有明显的水分出现，反应结束，常压回 收甲苯，出现大量白色固体后用减压回收，料温不超125'C,然后加入800g 水，加热至9(TC,固体全部溶解，保温搅拌15min，然后冷却至1(TC，过滤， 干燥得产物(II) 166. 7g,收率为98%, HPLC>99.5。本实施例的化学反应 式同实施例l。 实施例4:制备邻苯二甲酰-e-丙氨酰氯(m)。在2000ml反应瓶中，加入1000g 二氯乙垸，155. 4g邻苯二甲酰_3-丙 氨酸C0.709mo1)， 73.6g三光气C0.248mo1)，慢慢升温至70。C，保温2. 5h (反应生成的氯化氢气体用水吸收，得到的氯化氢溶液可作其他用途)，物料呈透明液体，然后减压回收二氯乙垸，反应瓶内固体用新鲜的二氯乙烷溶解，减压回收以除去残留的氯化氢气体，干燥得产物(HI) 167. 5g，收率为99. 4%， 加入1000g氯仿，室温下搅拌溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｌ－肌肽的合成方法，其特征在于其是将β－丙氨酸溶于非极性溶剂中，在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应，然后用水重结晶得到邻苯二甲酰－β－丙氨酸；将邻苯二甲酰－β－丙氨酸溶解于溶剂中，通过氯代试剂酰氯化邻苯二甲酰β－丙氨酸合成邻苯二甲酰－β－丙氨酰氯；将Ｌ－组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应得到Ｌ－组氨酸三甲基硅烷保护物；将Ｌ－组氨酸三甲基硅烷保护物与邻苯二甲酰－β－丙氨酰氯缩合反应得到盐酸盐产物，用水脱去保护基，再用碱性试剂中和缩合反应的盐酸盐产物，得到中和产物，进而用水合肼对中和产物进行肼解，得到Ｌ－肌肽粗品；Ｌ－肌肽粗品经纯化，得到Ｌ－肌肽成品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钱祥云，王永兴，陆建刚，
申请(专利权)人：常熟富士莱医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]