一种Ｌ－肌肽的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种肌肽的生产方法。其特征是以Ｌ－组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，乙醇钠为催化剂，通过氨解反应合成Ｎ－氰乙酰－Ｌ－组氨酸。然后该中间体在高压反应釜中用浓氨水和乙醇作溶剂，在氮气保护下，用Ｐｄ－Ｒｈ／Ｃ复合催化剂催化氢化，获得Ｌ－肌肽。两步反应总产率迏７２％，本发明专利技术具有工艺简单，易于操作，生产成本低等优点，很适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及食品添加剂以及医药领域，尤其涉及一种L-肌肽的生产方法。
技术介绍
肌肽是一种存在于动物肌肉中的天然二肽，可抑制由铁、铜、肌红蛋白和脂肪氧化酶引起的脂肪氧化反应，由于其来自于动物的肌肉中，其抗氧化作用在食品保存方面具有广泛应用。此外，肌肽还显示出各种生理作用，如抗神经退化作用、抗癫痫作用、抗麻醉药物上瘾作用、抗蛋白质交联作用、抗动脉硬化以及抗溃疡作用等，作为药物辅助剂在医药上有开发应用价值。 现有的制备肌肽的方法主要有如下的几种 1、动物肌肉中提取从牛肉、猪肉等哺乳动物的肌肽肉中直接提取肌肽，但由于动物肌肉中含量较少，限制了肌肽的生产。另外，由于肌肽提取液中还含有可以产生超氧化物阴离子、氢过氧化物和羟基自由基的铁及铁血红素等混合物，影响了它的抗氧化效果，限制了其应用。 2、化学合成Sifferd等以P -丙氨酸为原料先合成N-苄氧羰基_ P _丙氨酸，进而与亚硝酸钠反应生产N-苄氧羰基-13 _丙氨酰基叠氮，然后与L-组氨酸甲酯反应，再经水解、氢解得到L-肌肽。该法的中间体涉及剧毒的联氨化合物和易爆的叠氮化合物，生产危险性较大，对生产环境和设备要求较高。Vnick等从P-丙氨酸出发，先合成二氢-l，3-噻唑_2， 4- 二酮中间体，再与L-组氨酸反应，得L-肌肽。但此法易生成多肽，产品质量不易控制，且有毒硫化物易造成严重的环境污染。Skoblik等和张国林等以Boc-P -丙氨酸或N-苄氧羰基-13 -丙氨酸为原料，分别与丁二酰羟亚胺反应得到相应的N-羟基丁二酰羟亚胺酯，再与L-组氨酸反应得到二肽，脱去保护基团后得到L-肌肽，该法步骤繁琐，生产成本高，同样难以适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、生产成本低的L-肌肽的合成方法。 本专利技术L-肌肽的合成方法，其特征是以L-组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，醇钠为催化剂，通过氨解反应合成N-氰乙酰-L-组氨酸。然后该中间体在高压反应釜中用浓氨水和乙醇作溶剂，在氮气保护下，用碳负载的金属催化剂Pd-Rh/C催化剂催化氢化，获得L-肌肽。两步反应总产率可高达72%。 本专利技术可以用以下反应式表示NT v 、COOH .fvT v 、cooH 其中，RONa为甲醇钠或者乙醇钠。COOH3 下面对本专利技术进一步详细说明 步骤l)中间体N-氰乙酰-L-组氨酸制备以L-组氨酸为原料，摩尔数为L-组氨酸1. 5倍的氰乙酸乙酯，加入摩尔数为L-组氨酸1. 5倍的醇钠做催化剂，反应溶剂选匿S0，在12(TC的条件下进行反应，反应时间为12小时。反应结束后，提取反应物得到N-氰乙酰-L-组氨酸。 本专利技术以匿S0作为溶剂，反应物的互溶性更好，反应的效率更高，而且匿S0的毒性小，适合于添加剂类物质的生产。 所述的醇钠优选为甲醇钠或乙醇钠。 步骤2)L-肌肽的合成按照质量比为3 : 2配置浓氨水/醇混合溶液，以步骤l)得到的N-氰乙酰-L-组氨酸为原料，在高压釜里面加入其15倍质量的所述浓氨水/醇混合溶液，加入其质量0. 08倍5%碳负载的金属催化剂Pd-Rh/C催化剂，先在4X 106Pa下通入氮气，排除反应体系中的氧气，再在4X 106Pa的氢气压力下，80°C进行反应，反应时间为8小时。反应结束后，提取反应产物得到L-肌肽。 所述金属催化剂使用Pd-Rh/C催化剂，催化效率更好，产率更高。Pd-Rh/C催化剂中Pd、Rh的摩尔比为1:1。 所述的浓氨水/醇体系中选用的醇为甲醇或乙醇。 本专利技术是在现有工艺基础上对反应溶剂和催化剂进行了改进性创新，具有工艺简单，易于操作，生产成本低等优点，更适合于工业化生产。具体实施例方式下面结合实施例对本
技术实现思路
做进一步详细说明 下列实施例将帮助理解本专利技术，但不对本专利技术的保护范围构成限制。 步骤1 、 N-氰乙酰-L-组氨酸合成 向反应釜中加入50L二甲亚砜、96mol的乙醇钠和64mo1 L-组氨酸，搅拌并升温到6(TC，控制温度，缓慢滴加96mol的氰乙酸乙酯，加完后升温至120°C，在此温度下搅拌反应5h，停止反应后冷却到5(TC，缓慢加入浓盐酸至pH二 2 3，再减压浓縮至反应液约15L，冷至室温后再向浓縮物中加入50L丙酮，降温到-l(TC粗产品结晶析出，过滤，将粗品溶于水中，调节pH = 5，丙酮重结晶得白色固体12. lkg。 本步骤采用甲醇钠亦可。 步骤2、L-肌肽的合成 按照质量比为3 : 2配置浓氨水/乙醇混合溶液，在高压釜中加入75kg所述浓氨水/乙醇溶液和5kg N-氰乙酰-L-组氨酸，然后加入0. 4kg质量分数为5%的Pd-Rh/C催化剂(Pd-Rh/C催化剂中Pd、Rh的摩尔比为1 : 1)。先通入4Xl(fPa ^排除溶液中的02，再通入4X 106Pa的H2，加热升温到80°C ，保温反应8h，冷却到室温，过滤除去催化剂，减压浓縮，乙醇重结晶得4. 4kg肌肽白色固体。肌肽含量99%，熔点252 255°C。 本步骤亦可采用浓氨水/甲醇混合溶液。权利要求一种肌肽的生产方法，其特征在于以L-组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，醇钠为催化剂，通过氨解反应合成N-氰乙酰-L-组氨酸；然后N-氰乙酰-L-组氨酸在高压反应釜中用浓氨水/醇混合溶液作溶剂，在无氧环境下，用碳负载的金属催化剂Pd-Rh/C催化剂催化氢化，获得L-肌肽。2. 如权利要求1中的合成方法，其特征在于，包括以下步骤1) N-氰乙酰-L-组氨酸合成以L-组氨酸为原料，加入摩尔数为L-组氨酸1. 5倍的氰乙酸乙酯，再加入摩尔数为L-组氨酸1. 5倍的醇钠做催化剂，反应以匿S0作为溶剂，在12(TC的条件下进行反应，反应时间为5小时；反应结束后，提取反应产物得到N-氰乙酰-L-组氨酸；2) L-肌肽合成按照质量比为3 : 2配置浓氨水/醇混合溶液，以步骤l)得到的N-氰乙酰-L-组氨酸为原料，在高压釜里面加入其15倍质量的所述浓氨水/醇混合溶液作为溶剂，加入其质量0. 08倍5%碳负载的Pd-Rh/C催化剂，无氧条件下，在4X 106Pa的氢气压力下，8(TC下进行反应，反应时间为8小时；反应结束后，提取反应产物得到L-肌肽。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。4. 根据权利要求1和2所述的合成方法，其特征是所述的浓氨水/醇混合溶液中选用的醇为甲醇或乙醇。5. 根据权利要求1和2所述的合成方法，其特征是所述的5%碳负载的Pd-Rh/C催化剂中Pd、Rh的摩尔比为1:1。全文摘要本专利技术公开了一种肌肽的生产方法。其特征是以L-组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，乙醇钠为催化剂，通过氨解反应合成N-氰乙酰-L-组氨酸。然后该中间体在高压反应釜中用浓氨水和乙醇作溶剂，在氮气保护下，用Pd-Rh/C复合催化剂催化氢化，获得L-肌肽。两步反应总产率迏72％，本专利技术具有工艺简单，易于操作，生产成本低等优点，很适合工业化生产。文档编号C07K5/023GK101735305SQ20101010210公开日2010年6月16日 申请日期2010年1月25日 优先权日2010年1月25日专利技术者徐勇, 李春荣, 王三永, 王辉, 许忠良 申请人:华南师范大学;广东省食品工业研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肌肽的生产方法，其特征在于：以Ｌ－组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，醇钠为催化剂，通过氨解反应合成Ｎ－氰乙酰－Ｌ－组氨酸；然后Ｎ－氰乙酰－Ｌ－组氨酸在高压反应釜中用浓氨水／醇混合溶液作溶剂，在无氧环境下，用碳负载的金属催化剂Ｐｄ－Ｒｈ／Ｃ催化剂催化氢化，获得Ｌ－肌肽。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王辉，李春荣，许忠良，徐勇，王三永，
申请(专利权)人：华南师范大学，广东省食品工业研究所，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]