脂溶性芪苷类化合物在制备治疗缺血性心脑血管疾病的药物中的用途及其制剂制造技术

本发明专利技术涉及一类具有治疗缺血性心脑血管疾病的脂溶性芪苷类化合物的用途，即具有改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环，扩张心脑血管，增加心脑血流量，同时可有效改善微循环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤功效的物质药物、制剂及其生产方法。本发明专利技术公开了主要是从蓼科植物中分离提取的脂溶性芪苷类化合物，本发明专利技术涉及的脂溶性芪类化合物，最佳为具有上述结构，该化合物（俗称去氧土大黄苷，研究中曾用代号ＰＨＳ２、ＱＨＱ）具有很好的稳定性、生物利用度、及具有很好的改善或治疗缺血性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类具有治疗缺血性心脑血管疾病的脂溶性芪苷类化合物药物、制剂及其生产方法。本专利技术公开了具有改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环，扩张心脑血管，增加心脑血流量，同时可有效改善微循环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注损伤功效的物质，主要是从蓼科植物中分离提取的脂溶性芪苷类化合物。
技术介绍
心脑血管疾病是全世界致死人数最多的常见病之一，我国大约有3000万患者，每年死亡人数达200万。心血管疾病均与血液的流变性异常有关，主要表现有血浆蛋白、血脂浓度增高，血液粘度增加，血细胞、血小板聚集性增加，血液凝固性增加等。种种异常将使体内血液运行不畅，易致血栓形成，血管栓塞，近而导致脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、心绞痛等病症，现有的治疗方法中，主要采取溶栓疗法，但在血栓溶散，恢复组织器官血流的同时，将会不同程度的发生再灌注损伤，可导致更为严重的后果，而现有治疗心脑血管疾病的药物均不能较好的解决溶栓同时产生的再灌注损伤，因而疗效并不十分理想。从中药中提取的虎杖苷，白藜芦醇等芪类化合物，具有能改善微循环、扩张毛细血管、清除自由基，活血化瘀等多种功效，这些综合的作用使得该类物质能较好的解决目前在治疗心脑血管疾病药物的不足，具有良好的开发前景。目前，提取或生产白藜芦醇、虎杖苷的工艺技术比较成熟，药理活性报道及申请专利较多，而其它多种类似衍生物如去氧土大黄苷等，由于样品稀少、制备和生产困难，未检索到药理活性和用途的相关报道、专利。芪类化合物(Stilbenoids)系指具有1，2-二苯乙烯为骨架的化合物及其聚合物的总称。该类化合物的单体，早年已被发现，并观察到它们的抗菌和抗真菌活性。但未形成一类具有重要生理活性的天然产物。此后发现该类化合物有多种生物活性，如降血脂、保肝、扩张毛细血管等方面的作用。由于分离技术的不断完善、合成技术的提高，新的芪类化合物不断被发现，又因新的药理模型、新的药物作用靶点的不断更新，用少量的化合物进行实验即能观察到多方面的生理活性，使得该类化合物的药物化学进展很快。有的已搞清了药理机制和作用途径，有的已成为抗肿瘤、抗病毒的先导物，有的正进入预临床观察阶段。总之，芪类化合物的生物活性愈来愈引起人们浓厚的兴趣，其中专利也很多，与本专利技术较为密切的专利为首都医科大学申请“二苯乙烯苷在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物的用途”(专利申请号为01134283.8)、“二苯烯甙在治疗痴呆中的用途”(专利申请号为01134284.6)等。这些申请都基本针对某一种结构类型，即不带甲基的水溶性化合物。这些化合物作为药用有以下缺点①分离纯化比较困难，较高纯度产品生产成本高；②化合物带羟基较多、易氧化、产品不稳定；③水溶性大、药物生物利用度较差等。这也是该类化合物这么多年没有形成一个产品的主要原因。
技术实现思路
本专利技术的目的在于专利技术和开发一种脂溶性芪苷类化合物在制备治疗缺血性心脑血管疾病的应用及其制剂，对缺血性心脑血管疾病具有治疗保护的作用。根据本专利技术之目的，所提供的脂溶性芪苷类成分如去氧土大黄苷等来源于植物，可从蓼科植物中大量提取生产。本专利技术者经过大量的基础研究，发现带有甲基的芪苷类成分具(如去氧土大黄苷等)有较好 的脂溶性，其具有分离较易、稳定性较高的优点，经过药理研究发现其活性很强，专利技术一系列以此为基础的制剂产品。专利技术者经过长期的植物学研究、植物化学研究、稳定性考察，并经过药理、毒理等研究，在制备大量样品后，进行了药学研究，制备了各种制剂。本专利技术脂溶性芪苷类化合物在制备治疗缺血性心脑血管疾病的应用涉及下述结构的脂溶性芪苷类化合物 R1＝-O-Glucosyl，OH，OCH3R2＝-O-Glucosyl，OH，OCH3R3＝-O-Glucosyl，OH，OCH3，HR4＝-O-Glucosyl，OCH3，OHR1、R2、R3、R4不同时为OH该类脂溶性芪苷类化合物作为改善或治疗缺血性心脑血管疾病，改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环、扩张心脑血管，增加心脑血流量，清除自由基，改善微循环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后缺血再灌注损伤的的用途。本专利技术涉及的脂溶性芪苷类化合物，最佳为具有下述结构 该化合物(俗称去氧土大黄苷，研究中曾用代号PHS2、QHQ)具有很好的稳定性、生物利用度、及具有很好的改善或治疗缺血性疾病的用途。所述的脂溶性芪苷类化合物可以使用《药品注册管理办法》上所称的有效部位，其组成含总芪类化合物在45％～98％。在有效部位(总芪类化合物)中某一种主要脂溶性芪苷类化合物(如去氧土大黄苷)含量在54％～99％。根据需要最终脂溶性芪苷类化合物制剂产品，可制成各种医疗上可接受的制剂，用于治疗缺血性心脑血管疾病的保健食品或药物。去氧土大黄甙为虎杖甙、白藜芦醇的衍生物。大量研究表明，虎杖甙及白藜芦醇具有改善微循环、扩张毛细血管、抗氧化，活血化瘀等多种功效，专利技术人新近通过药理实验发现，本公开中的脂溶性芪苷类化合物对心脑缺血具有更显著治疗保护作用，以下实施例将详细说明本专利技术。具体实施例方式实施例1脂溶性芪苷化合物的提取与结构鉴定取波叶组大黄植物，加10倍量乙醇回流提取三次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩，加入1倍体积的水于浓缩提物中，以6倍量乙酸乙酯分三次萃取(每次体积分别为3，2，1倍量)。减压浓缩得乙酸乙酯部分，经大孔树酯柱层析(D101)，收集75％乙醇洗脱部分，减压浓缩除去溶剂使浓缩后体积为原体积的1/3，冷藏24小时，过滤或离心(3000r/m，5min)得到白色沉淀即为粗品，粗品经丙酮重结晶即得成品。成品根据要求不同，可得有效部位(总芪类)含量在45％～98％，其中某一主要成分(如去氧土大黄苷)含量在54％～99％。成品氯仿溶解，上硅胶柱层析(60-100目)，氯仿∶甲醇(V/V，85/15)洗脱部分减压浓缩即得PHS2粗品，丙酮重结晶得PHS2纯品；氯仿甲醇(V/V，70/30)洗脱部分减压浓缩得PHS1粗品，丙酮/水重结晶即得PHS1纯品。结构鉴定化合物PHS1，无色针晶，mp.245-248℃，紫外灯下呈蓝紫色荧光。EI-MS(m/z)420+，258+，1H NMR(acetone-d6)δppm7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，m)，7.05(1H，d，J＝16.0Hz)，6.88(1H，d，J＝16.0 Hz)，6.45(2H，m)，6.20(1H，t，J＝2 Hz)，5.03(1H，d，anomeric H)，3.79(3H，s，OCH3)，3.2-3.9(4H，m，sugar-H)；13C NMR(acetone-d6)δppm139.5(C-1)，104.6(C-2)，159.2(C-3)，103.7(C-4)，159.2(C-5)，105.2(C-6)，129.9(C-1′)，113.0(C-2′)，146.7(C-3′)，148.9(C-4′)，112.3(C-5′)，121.1(C-6′)，127.4(C-α)，129.1(C-β)，55.6(-OCH3)，101.1(C-1″)，74.7(C-2″)，77.3(C-3″)，70.5(C-4″)，77.1(C-5″)，61.7(C-6″).MS，1H NMR和13C NMR数据与文献(YoshikiKashiwad本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述结构的脂溶性芪苷类化合物＊＊＊Ｒ１＝－Ｏ－Ｇｌｕｃｏｓｙｌ，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］Ｒ２＝－Ｏ－Ｇｌｕｃｏｓｙｌ，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］Ｒ３＝－Ｏ－Ｇｌｕｃｏｓｙｌ，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，ＨＲ４＝－Ｏ－ Ｇｌｕｃｏｓｙｌ，ＯＣＨ↓［３］，ＯＨＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４不同时为ＯＨ该类脂溶性芪类化合物作为改善或治疗缺血性心脑血管疾病的用途，则作为改善脑梗塞、心肌梗塞后心脑血管循环、扩张心脑血管，增加心脑血流量，清除自由基，改善微循 环，减轻脑梗塞、心肌梗塞后缺血再灌注损伤的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡琳，胡茂，
申请(专利权)人：昆明翔昊科技有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]