制备依托泊甙的中间体及其制备方法技术

制备依托泊甙磷酸酯的方法是在溶剂中将４’－去甲基－４－表鬼臼脂素－４’－磷酸二苄酯与２，３－二－Ｏ－苄基－４，６－Ｏ－亚乙基－α，β－Ｄ－吡喃葡萄糖反应，然后除去保护基。四苄基被保护的依托泊甙磷酸酯从甲醇中重结晶或加入甲醇直接从乙腈中结晶，生成基本纯净的Ｃ－１”－β体，用氢化方法同时除去苄基保护基以高收率生成依托泊甙磷酸酯。在另一实施方案中，用磷酸酶处理依托泊甙磷酸酯生成依托泊甙。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备抗癌化合物的新方法和制备这些抗癌化合物的新的中间体。本专利技术尤其涉及制备4’-去甲表鬼臼脂素甙4’-磷酸酯的方法和用于制备这些磷酸酯的中间体化合物。特别是本专利技术涉及到制备依托泊甙磷酸酯和由依托泊甙磷酸酯制备依托泊甙的方法。依托泊甙和替尼泊甙是4’-去甲表鬼臼脂素甙衍生物，广泛用于临床治疗癌症。尤其在美国已被批准治疗小细胞肺癌和睾丸癌。然而依托泊甙水溶解度有限，使制成适宜的剂型有困难。为了提高依托泊甙的水溶解度和提高用药的能力，制成了依托泊甙磷酸酯作为前药。依托泊甙磷酸酯在体内代谢成依托泊甙后才可被机体利用。一个水溶性前药的实例叙述于美国专利4,904,768，该专利公开了在4’-位带有磷酸酯基的4’-去甲表鬼臼脂素衍生物，为水溶性前药。其中公开的一个实例是依托泊甙4’-磷酸酯。依托泊甙4’-磷酸酯的制法是将依托泊甙与三氯氧化磷反应后，水解，或将依托泊甙与氯代磷酸二苯酯反应，再氢化除去苯基。表鬼臼脂素甙的制备还公布于美国专利No.4,997,931中。4’-去甲表鬼臼脂素甙的制备方法是将4’-保护的4’-去甲表鬼臼脂素与保护的糖缩合。生成的化合物再经衍生化本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅳ的化合物，＊＊＊ （Ⅳ）其中Ｒ↓［１］是苄基或取代的苄基羟基保护基，Ｒ↓［３］是苄基或取代的苄基磷酸酯基保护基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：LJ希尔沃伯格，P夫埃米舍逖，JL迪隆，JJ犹舍尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]