本发明专利技术涉及利用全葡聚糖颗粒和药剂的组合物及方法。全葡聚糖颗粒通过与Ｃ３补体蛋白受体ＣＲ３结合而增强先天免疫系统的杀肿瘤活性。这种结合可增强先天免疫系统的细胞毒性作用并刺激活化细胞因子的释放，并增强机体对药剂的应答。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2004年5月10日提交的美国临时申请No.60/569,559的优先权。在此通过引用将上述申请的全部内容并入本申请。政府资助本专利技术全部或部分受国立卫生研究所/国立癌症研究所基金Ro1CA86412以及美国国防部基金BC010287的资助。政府拥有本专利技术的某些权益。
技术介绍
β-葡聚糖是一种复杂的碳水化合物，其一般源自包括酵母、细菌、真菌和植物(某些谷物)在内的一些来源。这些来源提供了具有不同混合物形式、纯度以及结构的β-葡聚糖。糖分子能以不同的方式连接产生具有不同物理性能和生物性能的化合物，这造成了β-葡聚糖的结构多样性。例如，源自细菌和藻类的β(1，3)-葡聚糖是线性的，使得其能作为食品增稠剂。香菇多糖(来自香菇(Lentinus edodes)，担子菌科)是高分子量的β-葡聚糖，其具有每隔3个残基自(1，3)骨架分出的β(1，6)-分支。裂褶多糖(来自裂褶菌(Schizophyllum commune)，担子菌科)与香菇多糖相似，但是其具有更短的β(1，6)-侧链。来自大麦、燕麦或小麦的β-葡聚糖在其骨架中具有混合的(1，3)-和(1，4)-β-连接，但是没有(1，6)-β-侧链，并且通常是高分子量的。侧链频率——已知其为取代或分支频率的程度——调节二级结构和可溶性。源自酵母的β-葡聚糖具有β(1，3)-连接的葡萄糖单位的骨架以及低度的经β(1，6)-连键的分子间和分子内分支。根据大量已发表的研究，被广泛接受的是，依据所获得的产物的纯度和活性，面包酵母(啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae))是优选的β(1，3)-葡聚糖的来源。啤酒糖酵母的细胞壁主要由β-葡聚糖构成，这构成了细胞壁的形状和机械强度。虽然公知酵母作为食物级生物体的用途，酵母也被用作酵母聚糖的来源，酵母聚糖是一种用于刺激非特异性免疫应答的粗制的不可溶的提取物。酵母的酵母聚糖是β(1，3)-葡聚糖的丰富来源。酵母来源的β(1，3)-葡聚糖表现出能刺激免疫系统，部分是通过激活先天免疫系统，这是机体对抗真菌感染的基本防御的一部分。酵母β(1，3)-葡聚糖是主要由经β(1，3)-连接的葡萄糖分子以及周期性的经β(1，6)-连键连接的β(1，3)-分支所构成的多糖，更正式地被称作聚(1，6)-β-D-吡喃葡糖苷基-(1，3)-β-D-吡喃葡糖。根据来源和分离方法，葡聚糖在结构上及功能上都有所不同。β-葡聚糖具有多样的活性。β-葡聚糖增强非特异性免疫和感染抗性的能力都与内毒素相似，β-葡聚糖作为免疫佐剂和造血刺激剂的活性与更复杂的生物学应答调节剂例如卡介苗和短小棒状杆菌(Corynebacteriumparvum)相当。酵母β-葡聚糖的功能活性也与从真菌和植物中分离到的那些结构相似的碳水化合物相当。这些更高分子量的(1，3)-β-D-葡聚糖例如裂褶多糖、香菇多糖、云芝多糖(krestin)、奇果菌素(grifolan)和茯苓多糖(pachyman)表现出相似的免疫调节活性。在动物模型中已经测试了各种剂型的颗粒的和可溶性的β-葡聚糖，以阐明其生物学活性。可溶性和不可溶性β-葡聚糖单独使用或用作病毒和细菌抗原的疫苗佐剂已经显示出其能显著地增加对各种细菌、真菌、原虫和病毒感染的抗性。β-葡聚糖的造血作用包括增加外周血白细胞数目和骨髓及脾脏的细胞密度，反映出粒细胞-巨噬细胞祖细胞、脾脏多能干细胞和红系祖细胞数目的增加，以及粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)的血清水平的增加。β-葡聚糖作用的分子机制涉及免疫细胞例如中性粒细胞和巨噬细胞的细胞膜上的特异的β-葡聚糖受体结合位点。甘露聚糖、半乳聚糖、α(1，4)-连接的葡萄糖聚合物不具有与该受体的亲和力。最新数据提示C3补体蛋白的受体CR3可作为β-葡聚糖的主要受体。配体与β-葡聚糖受体的结合造成了补体激活、吞噬作用、溶酶体的酶释放、以及前列腺素、血栓素和白三烯的生成。在已有技术中所述的绝大多数β-葡聚糖制剂都刺激了细胞因子例如IL-1和TNF的生成，已知这些细胞因子具有抗肿瘤活性。单独的抗生素、抗病毒剂和其它药剂并非一直都是有效的。特别地，随着抗生素耐药性菌株数目的增加，就存在着开发用于强化这些药剂的有效性的方法的需要。
技术实现思路
如在此所述的那样，本专利技术涉及包括β(1，3∶1，6)-葡聚糖和一种药剂例如抗生素、抗病毒剂、抗体、疫苗或其组合的组合物的用途。本专利技术描述了包括生物可利用的颗粒的β(1，3∶1，6)-葡聚糖和一种药剂的组合物，其中葡聚糖经补体系统促进免疫应答且所述药剂活化补体。在某些实施方式中，药剂是抗病毒剂例如病毒的抗体、疫苗例如流感疫苗、抗鼻病毒剂、和抗生素或上述各项之各种组合。在某些实施方式中，本专利技术涉及一种增强葡聚糖介导的经补体系统的免疫原性应答的方法，包括给个体施用口服生物可利用的治疗有效量的全葡聚糖颗粒(whole glucan particles)和药剂，其中所述药剂激活补体系统，且所述葡聚糖增强免疫原应答，由此增强药剂的活性。口服施用的葡聚糖被巨噬细胞摄取，并被转运到骨髓，降解以及所释放出的片段激活免疫原性细胞。本专利技术还涉及治疗人体或动物体内的一种或多种感染性病原体(infectious agent)所造成的病毒感染或预防其发病的方法，包括给人或动物施用预防或治疗有效量的全葡聚糖颗粒和抗病毒剂，其中葡聚糖激活免疫应答，且免疫应答增强抗病毒剂的作用。在另一个方面，本专利技术提供了治疗人体或动物体内的一种或多种感染性病原体所造成的细菌感染或预防其发病的方法，包括给人或动物施用预防或治疗有效量的全葡聚糖颗粒和抗生素，其中药剂激活补体系统，且葡聚糖促进免疫应答，以增强抗生素的作用。本专利技术也涉及治疗人体或动物体内的一种或多种感染性病原体所造成的感染或预防其发病的方法，包括给人或动物施用预防或治疗有效量的全葡聚糖颗粒和抗所述感染性病原体的疫苗，其中药剂激活补体系统且葡聚糖启动免疫应答，由此免疫应答增强抗病毒剂的作用。在此所述的方法中，可以施用的葡聚糖剂量范围是从约0到约6000mg/天或约0到约100mg/kg/天。附图说明通过以下对如附图中所举例说明的本专利技术的优选实施方式进行更为具体的描述，可以清楚地看到本专利技术以上所述的和其它的目的、特点和优点。图1是显示实施例1的WGP与未治疗组相比较的生存数据的图。图2是显示一个全身预防性剂量的WGP、可溶性葡聚糖和对照获得的生存数据的图。图3是显示在CFU/肺研究中用一个全身预防性剂量的WGP、可溶性葡聚糖和对照治疗的图。图4是显示一个全身预防剂量的WGP、可溶性葡聚糖和对照在细菌动物模型中的有效性的图。图5是显示口服剂量2mg和20mg WGP治疗8天获得的生存率的图。图6是显示一周4次预防剂量的2mg/kg WGP获得的生存率的图。图7是显示暴露10天后以13.3mg和1.5mg WGP获得的生存率的图。图8是显示每日预防性口服剂量的WGP β-葡聚糖的抗流感保护作用的图。图9是显示经60Coγ照射的B6D2F1/J小鼠在受克雷伯杆菌皮下攻击后的生存率的图。具体实施例方式下面是对本专利技术的优选实施方式的描述。全葡聚糖颗粒(WGP)包括纯化的、不可溶的酵母细胞壁的制剂。通过去除甘露聚糖蛋白外本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗流感的方法，包括口服施用全葡聚糖颗粒。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：比尔库尔尼卡基斯，特鲁尼塔乔多克特尔罗斯，史蒂文J卡雷尔，丹尼尔K康纳斯，
申请(专利权)人：生物聚合物工程有限公司，路易斯维尔大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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