制备膦基-烃基**族金属络合物及含有这些络合物的抗肿瘤组合物方法技术

本发明专利技术涉及制备下式化合物的方法，式中各基团定义及该方法详细描述见说明书。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的双〔双〔二苯基膦基)烃基〕和双〔二苯基膦基-二苯肿基)烃基〕Ⅷ族金属化合物。这些金属化合物具有抑制肿瘤细胞生长活性，含有抑制肿瘤生长数量的这些化合物的新的药物组合物和通过给染有肿瘤细胞的一群动物服用抗肿瘤细胞生长量的这些化合物来寻求肿瘤细胞对这些化合物敏感的方法。八族过渡金属络合物，特别是二氯化二氨铂及它用于治疗几种类型癌症，也就是睾丸和卵巢癌的用处在下面书中描述-M.J.Clare and P.C Hydes，Metal Ions in Biological Systems，Vol.11-H.Sigel Edit，Marcel Dckker，New York(1980)，1-62 and -S.Haghighi and C.A.Mc Auliffe，Rev.Inorg.Chem，3，291-351(1981)。己对顺二氯化二氮铂有关的金属氨络合物做了进一步研究。上面提到的组合物在老鼠上几个抗肿瘤试验系统中没显示出活性或与活性铂化合物相比显示出较低活性。不含氮配位基系统的金属络合物很少研究，除了后面提到的膦基-烃基IB族金属络合物外，这一族中的金属络合物没有显出明显的抗肿瘤活性〔S，Haghighi and C.A.Mc Auliffe，Rev.Inorg，Chem.，3，219-351(1981)。目前仍然非常需要治疗癌症的化学治疗方法。上述类型的化学治疗法应对抗某些肿瘤显示出高活性或对抗广谱的肿瘤显出活性。更重要的是这样的化合物对于存在的抗肿瘤化学疗法有阻断抗药性存在的能力。现在已发现式1的药物活性化合物，其中D1＝D2＝膦或D2＝砷，D1＝磷A＝(CH2)2，(CH2)3或顺-CH＝CH;X1＝X2(如果二者都存在的话)＝囟基或硝酸基或X1+X2＝过氧化基。Y(如存在)＝囟化物，硝酸盐，高氯酸盐，triflate或四囟代高铁酸盐(Ⅲ)n＝0，1或2;M＝Fe(Ⅱ)，Fe(Ⅲ)，Co(Ⅱ)，Rh(Ⅰ)，Rh(Ⅲ)，Ir(Ⅰ)，Ir(Ⅲ)，Ni(Ⅱ)和Pd(Ⅱ)。所说的氮原子游离的金属络合物显示了重要抗肿瘤活性。它们对P388淋巴细胞白血病和B16黑素瘤显示出非常好作用。特别对B16黑素瘤的高活性是明显的。发现的活性特别奇怪，因为大多数化合物是阳离子发生物和相应的阳离子发生物氨-铂络合物。而这些络合物已知是没抗肿瘤活性。有关的文献参考。Nelson etal.，J.Chem.Soc.，Dalton trans.，1778(1975)，介绍双〔顺-1，2-双(二苯基-膦基乙烯〕二氯铁(Ⅱ)和双〔顺1，2-双(二苯基-膦基)乙烯〕二氯铁(Ⅲ)四氯代高铁酸盐(Ⅲ)。Sacconi et al.，Inorg.Chem.，20，3423(1981)，介绍了上面提到的铁(Ⅱ)络合物的X-射线结晶结构。Chatt et al.，J.Chem.Soc.，5504(1961)，披露双(1，2-双(二苯基-膦基)乙烷〕溴钴(Ⅱ)溴化物。Sacco et al.Gazz.Chim.Ital.，93，687(1963)，披露几个双〔1，2-双(二苯基-膦基)乙烷〕钴(Ⅱ)络合物(其它之中的，溴化物，碘化物，高氯酸盐，硝酸盐)和双〔1，2-双(二苯基膦基)-乙烷〕镍(Ⅱ)二高氯酸盐。Schmid et al.，Z.Naturforsch.，20b 1008(1965)，披露了双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕氯钴(Ⅱ)氯化物。Sacco et al.，J.Chem.Soc.，3274(1964)，披露了双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕铑(Ⅰ)氯化物和它的高氯酸盐和四苯硼酸盐相似物。Arnold et al.，Chem，Phys，Lett.，19，546(1973)，披露了双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕二氯铑(Ⅲ)氯化物。Hieber et al.，Chem.Ber.，99，2607(1966)，披露了双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕铱(Ⅰ)氯化物，Sacco et al，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，589(1966)，披露了几个双〔1，2-双(二苯基膦基乙烷)〕铱(Ⅰ)络合物(氯化物，溴化物，碘化物，高氯酸盐)和双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕过氧化铱(Ⅲ)高氯酸盐。上面这个化合物由G.Rouschias et al;J，Chem.Soc.，Dalton Trans.，2531(1974)做了更详细介绍。Chatt et al;J.Chem.Soc.，2537(1962)，披露了双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕镍(Ⅱ)二硝酸盐和双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕钯(Ⅱ)二溴化物。Feltham et al.，J.Chem.Soc.，4587(1964)披露了双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕钯(Ⅱ)二高氯酸盐。Westland，J.Chem Soc.A.，3060(1965)中披露了几个双〔1，2-双(二苯基膦基)乙烷〕钯(Ⅱ)络合物(氯化物，溴化物，碘化物，高氯酸盐)。struck et al，J.Med.Chem.，9，414(1966)披露了1，2-双〔二苯基膦基〕乙烷的细胞毒素活性，此化合物通常用做起始物质来制备大多数药物组合物的活性成份和主题专利技术的治疗方法。前面提到的参考资料没有一个披露或建议为药物组合物或目前专利技术的治疗方法。在欧洲专利申请0151046(申请日期31.01.1985)Hill，Johoson和Mirabelli披露了应用〔a-未位-双(二取代膦基)-烃〕二金(Ⅰ)，二金(Ⅲ)，二银(Ⅰ)和二铜(Ⅰ)的衍生物来治疗肿瘤的抗肿瘤药物组合物和化合物。在欧洲专利申请0164970(申请日期31.05.1985)中Berners-Price，Mirabelli，Johoson和Sadler进一步披露了药物组合物，这些组合物是含有〔双〔双(二苯基膦基)烃〕一，〔双〔双(二乙基膦基)烃〕一和双〔(二苯基膦基-二乙基膦基)烃〕，金(Ⅰ)，银(Ⅰ)和铜(Ⅰ)络合物或三-〔双(二苯基膦基)乙烷〕二铜(Ⅰ)络合物。可是，在这些参考资料中一些Ⅷ族金属络合物没有介绍或提出，它们会显示出细胞毒素或任何其它的药物活性。不是所有组合物落在通式1中都是可以的。例如化合物〔Ni Cl(diphos)2〕+Cl-就不能合成。(见R.Morassi和A.Dei，Inorg.Chim.Acta，6，314(1972)〕。进一步观察，由于对熟悉配位化学的人们众所周知的原因，一些结合物是不能存在的，例如当金属是钯(Ⅱ)并且阴离子是Cl-时，有一个4-配位并且X1和X2不能存在。当阴离子是Br-时，1X和1Y能存在(5-配位)，当阴离子是I时，2X存在并Y不能存在(6-配位)，当阴离子是Cl O-4时X不能存在并且可有两个Y(4-配位)。然而，对于在这个
熟悉的人来说可能性是明显的。说明书本专利技术尤其提供了式1化合物，其中D1＝D2＝磷或D1＝磷并且D2＝胂;A＝(CH2)2或顺-CH＝CH或(CH2)3;X1＝X2(如二者都存在的话)＝囟基或硝酸基或X1+X2＝过氧化基;Y(如存本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式药物活性化合物的方法，＊＊＊阴离子其中Ｄ＝胂，阴离子＝高氯酸根，Ｍ＝Ｒｈ（ＩＩＩ），其特征在于：在乙醇中，将１－苯膦基－２－二苯胂基乙烷与氯化铑（ＩＩＩ）三水合物于沸腾温度下反应，然后往其中加入高氯酸钠一水合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：蒂默尔克拉斯，米尼马哈曼安尼，舒里格约翰埃伯哈德，
申请(专利权)人：荷兰应用科学研究组织，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]