用于肝癌治疗的放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种标记率较高、稳定性好的用于肝癌治疗的放射性铼－Ｎ－烷基二硫二氮类化合物及其制备方法。本发明专利技术的制备方法特点是：在反应器中加入适量反应配体、保护剂、放射性铼和还原剂，调节反应体系的ｐＨ值，在适宜的温度条件下反应；反应后，用碘化油萃取即得到所需反应产物。该配合物的碘化油溶液通过肝动脉灌注可用于肝癌的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于用于治疗或体内试验用的含有放射性物质的配制品领域，具体涉及可用于肝癌治疗的医用放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物及其制备方法。2、
技术介绍
肝癌的治疗方法有手术治疗、化疗及放疗。手术仅对初期病人疗效较好；系统的化疗用药由于效果很不理想且存在较大的副作用，对于大部份肝癌病人来说并不适合。正常肝细胞主要靠门静脉供血，而肝癌细胞的血液供应主要靠肝动脉完成。所以，许多栓塞剂通过肝动脉灌注而浓集在肝癌细胞。碘化油具有高度的脂溶性和粘性，易浓集在肝癌部位，许多研究人员将其用于放射性核素的载体，通过肝动脉灌注后用于肝癌治疗。在发射β射线的金属核素中，186，188Re由于其易于获得及价格便宜而成为最重要的核素。2001年Jeong J M等人(Nucl Med Biol，2001；28(1)197～204)报道合成TDD(2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-1，10-二硫癸烷)，用188Re标记，然后将188Re-TDD用碘化油萃取，将188Re-TDD的碘化油溶液，通过荷瘤鼠肝动脉灌注后，观察到较高的肝细胞瘤浓集度，但188Re-TDD在肝肿瘤中的滞留特性相对较差。2002年Lee Y S等人(Nucl Med Comm，2002；23237～242)合成了TDD氮原子上带长链烷烃的系列衍生物(特别是HDD(正十六烷基-TDD)具有相对比较优良的生化性质)，其与188Re形成配合物的碘化油溶液改善了其在肝肿瘤中的摄取性能和滞留特性，但由于毛细血管的阻塞效应，长链烷烃取代基的存在大大提高了配合物在肺组织中的摄取性能和滞留特性，对正常的肺组织可能造成一定的辐射损伤。专利文献公开号为CN1238991，名称为《铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用》专利技术提供了一种铼核素标记碘化油溶胶制剂，它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油通过超声波超声制成的亲液溶胶制剂，可应用于作为肝癌体内放射性治疗及对肿瘤进行定位显像的药物。其不足之处是铼核素标记碘化油溶胶制剂在体内稳定性较差，该溶胶制剂在肝肿瘤区摄取、滞留性能相对较差。3、
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于肝癌治疗的放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物及其制备方法。采用本专利技术的配合物治疗肝癌，药物在肝肿瘤区浓聚、滞留时间较长，摄取性能较好；放射性铼核素与N-烷基二硫二氮类配体形成配合物，稳定性好，作用于人或生物体副作用较小，安全可靠。本专利技术的用于肝癌治疗的放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物，其化学结构通式(I)如下 其中a为186，188或其它铼同位素的质量数；R1，R2，R3分别为氢原子或含有至多4个碳原子的直链或支链的烷基；R1＝H，R2＝H，R3＝H时，为Re-NEPTDD；R1＝CH3，R2＝H，R3＝H时，为Re-NEMPTDD；R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3时，为Re-NEMMPTDD。NEPTDD代表2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑哌啶-1，10-二硫癸烷或其盐。NEMPTDD代表2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷或其盐。NEMMPTDD代表2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷或其盐。186Re-NEPTDD代表铼-186-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑哌啶-1，10-二硫癸烷；188Re-NEPTDD代表铼-188-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑哌啶-1，10-二硫癸烷。186Re-NEMPTDD代表铼-186-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷；188Re-NEMPTDD代表铼-188-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑-(4-甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷。186Re-NEMMPTDD代表铼-186-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷；188Re-NEMMPTDD代表铼-188-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撑-(3，5-二甲基)哌啶-1，10-二硫癸烷。本专利技术的用于肝癌治疗的放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物的制备方法含有以下步骤a、称量按照下面配比，称取或量取所需反应物，反应配体 5mg～100.0mg保护剂 50.0mg～600.0mg铼载体 0.1mg～10.0mg还原剂 5.0mg～100.0mg放射性铼 1～1000毫居里b、在反应容器中依次加入反应配体、保护剂；c、向反应容器中充惰性气体；d、加入惰性气体饱和的还原剂溶液；e、加入放射性高铼酸盐和铼载体；f、调节反应体系的pH值在1.0～7.0范围内，温度控制为20～100℃，反应时间为15～30min；g、将上述反应液用碘化油萃取，得到用于生物实验或治疗的配合物碘化油溶液。反应配体可为NEPTDD、NEMPTDD和NEMMPTDD中的任一种，其结构通式(II)如下 其中R1，R2，R3为氢原子或含有至多4个碳原子的直链或支链的烷基；R1＝H，R2＝H，R3＝H时，为NEPTDD；R1＝CH3，R2＝H，R3＝H时，为NEMPTDD；R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3时，为NEMMPTDD。反应配体量优选为10.0mg～50.0mg。铼载体和放射性铼均可以采用可溶性的铼酸盐，如NH4ReO4、NaReO4、KReO4，溶液中以ReO4-的形式存在。放射性铼为186Re、188Re或其它铼的放射性核素，制备反应中使用非放射性铼载体可以增加产物的标记率。铼载体量为0.1mg～10.0mg，优选为0.5mg～5.0mg。保护剂为葡萄糖酸盐、酒石酸、龙胆酸、维生素C、抗坏血酸、柠檬酸中的任一种，优选为葡萄糖酸盐及酒石酸。保护剂量为50.0mg～600.0mg，优选为100.0mg～400.0mg。为了防止反应产物被氧化，反应在惰性气体保护下进行，惰性气体可采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种，优选为氮气。还原剂为二氯化锡，所用SnCl2溶液需经过惰性气体饱和，惰性气体可采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种，优选为氮气。SnCl2量为5.0mg～100.0mg，优选为10.0mg～50.0mg。用常用酸碱调节反应体系的pH值在1.0～7.0之间，优选为2.0～5.0。本专利技术通过反应配体的选择、反应条件(温度、pH值、配体量、还原剂量)的优化、适宜保护剂的定量选择以及非放载体量的确定，可获得标记率高、稳定性好的放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物。反应配体的氮原子上带哌啶环取代基的衍生物与188Re形成配合物的碘化油溶液，在改善其在肝肿瘤中的摄取性能和滞留特性的同时，在其它组织(特别是肺)的摄取和滞留量很少，对于改善该类配合物的生物性质将起到关键的作用。其碘化油溶液可用于肝癌的治疗。本专利技术提供了用于肝癌治疗的放射性铼-N-烷基二硫二氮类配合物及其制备方法，该配合物的碘化油溶液通过肝动脉灌注用于肝癌治疗，在改善该类配合物在肝肿瘤中的摄取性能和滞留特性的同时，在其它组织(特别是肺)的摄取和滞留量很少，较好地改善了该类配合物的生物性质。4附图说明图1为本专利技术的实施例2制备的188R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于肝癌治疗的医用放射性铼－Ｎ－烷基二硫二氮类配合物，其化学结构通式（Ⅰ）如下：　＊＊＊（Ⅰ）其中ａ为１８６，１８８或其它铼同位素的质量数。Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］为氢原子或含有至多４个碳原子的直链 或支链的烷基；Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝Ｈ，Ｒ↓［３］＝Ｈ时，为Ｒｅ－ＮＥＰＴＤＤ；Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［２］＝Ｈ，Ｒ↓［３］＝Ｈ时，为Ｒｅ－ＮＥＭＰＴＤＤ；Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［３］，Ｒ↓ ［３］＝ＣＨ↓［３］时，为Ｒｅ－ＮＥＭＭＰＴＤＤ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王文进，罗顺忠，刘国平，何佳恒，杨玉青，王关全，邴文增，魏洪源，蒋树斌，蒲满飞，
申请(专利权)人：中国工程物理研究院核物理与化学研究所，
类型：发明
国别省市：51[中国|四川]