一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯的合成方法，先以乙二醇与羟基丙酮加成合成2,2‑亚乙二氧基丙醇，再将所得2,2‑亚乙二氧基丙醇与双乙烯酮合成得到乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯，本发明专利技术通过选用合适的原料、促进剂、溶剂，并严格控制原料之间的质量比，控制反应速率，使最终得到的乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯产率高，纯度高，为进一步合成阿雷地平提供了优质的中间体原料，且本发明专利技术合成方法简单，生产成本较低，适合大规模的工业化生产。

A method for synthesizing acetoacetate 2,2 oxy propyl ethylidene two

The invention relates to the field of drug synthesis, in particular relates to a method for synthesis of 2,2 acetoacetate propyl ethylidene two oxygen, with ethylene glycol and hydroxy acetone plus 2,2 synthesis propyl ethylidene two oxygen, the 2,2 two oxygen propyl ethylidene and diketene synthesized acetyl acetic acid 2,2 ethylidene two oxygen propyl, through the selection of raw materials, accelerant, appropriate solvent, and strictly control the quality of raw material ratio between the control reaction rate, make the final acetylacetic 2,2 ethylidene two oxygen propyl high yield, high purity, to provide high-quality raw materials for the further cooperation into the intermediate horizon and the thunder. The invention of the synthesis method is simple, low cost, suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法。
技术介绍
阿雷地平(aranidipine)化学名为1,4-二氢－2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基-2-氧代丙基酯，是日本MarukoSeiyaku公司研发的强效、长效钙拮抗剂，1996年首次在日本上市，本品兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开房钾通道的作用。临床对原发性高血压有较好的疗效，能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，它还能降低脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。与同类型的其他二氢吡啶钙拮抗剂(硝苯地平，尼索地平，尼卡地平，尼群地平)比较，作用方式相似，而效果更强，周期更长。乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯(简称EPAA)时合成阿雷地平的重要中间体，因此EPAA的合成对阿雷地平的合成至关重要。
技术实现思路
本专利技术提供了一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，其合成方法简捷高效，所得产品产率高、纯度高。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)2,2-亚乙二氧基丙醇的合成反应方程式为：合成方法：向装有分水器的反应瓶中加入乙二醇、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、甲苯，加热回流；回流开始时，向反应瓶中缓慢滴加羟基丙酮(第一次加入羟基丙酮)，加毕，回流反应1h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮(第二次加入羟基丙酮)，加毕，回流反应0.5h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮(第三次加入羟基丙酮)，加毕，继续回流反应，直至GC检测反应结束，将反应液冷却降温至40℃以下，再于50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；将浓缩品进行减压蒸馏，得2,2-亚乙二氧基丙醇，备用；其中，所述乙二醇、羟基丙酮总加入量、甲苯、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸的质量比为：1：1.25-1.27：6.5-7.2：0.013-0.015：0.006-0.007；羟基丙酮总加入量为三次加入的羟基丙酮的总量。(2)乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成反应方程式为：合成方法：向反应瓶中加入步骤(1)中所得的2,2-亚乙二氧基丙醇，再加入甲苯、无水醋酸钠，加热回流，在回流条件下向反应器中滴加双乙烯酮，滴毕，保持回流反应1h，降温冷却至40℃以下，向反应体系中加入饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用12％碳酸氢钠水溶液(质量分数为12％的碳酸氢钠水溶液)洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层继续用12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，水层废弃；上层用饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液在50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；浓缩品进行减压蒸馏，得乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯；其中，所述2,2-亚乙二氧基丙醇、双乙烯酮、甲苯、无水醋酸钠的质量比为1：0.98-1.10：4-4.5：0.007-0.008。优选地，所述步骤(1)中乙二醇、羟基丙酮的总加入量、甲苯、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸的质量比为1：1.26：6.9：0.013：0.0067。优选地，所述步骤(1)中第一次加入的羟基丙酮、第二次加入的羟基丙酮、第三次加入的羟基丙酮的质量比为3：2：1。优选地，所述步骤(1)中第一次加入的羟基丙酮在10-15min下缓慢滴加完毕。优选地，所述步骤(2)中2,2-亚乙二氧基丙醇、双乙烯酮、甲苯、无水醋酸钠的质量比为1：1：4.2：0.0075。优选地，所述步骤(2)中每次加入的饱和食盐水与甲苯的体积比为1：5-6，所述每次加入的12％碳酸氢钠水溶液与甲苯的体积比为1：5-6。优选地，所述步骤(2)中无水硫酸钠与甲苯的质量比为1：40-50。本专利技术的有益效果是：本专利技术首先进行2,2-亚乙二氧基丙醇的合成，反应原料毒性小，采用甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸作为共同促进剂，促进效果好，同时将羟基丙酮分三次加入至反应体系中，且第一次加入羟基丙酮时较缓慢，控制反应速率，使反应更加充分，最终获得了高纯度及高收率的2,2-亚乙二氧基丙醇。在获得高纯度及高收率的2,2-亚乙二氧基丙醇的基础上，合成乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯时，使用甲苯为溶剂，严格控制原料之间的质量比，经后处理后，可得到产率高、纯度高的产品，且本专利技术合成方法简单，生产成本较低，适合大规模的工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本专利技术的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。实施例1：一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)2,2-亚乙二氧基丙醇的合成向装有分水器的反应瓶中加入乙二醇750g、对甲苯磺酸一水合物10g、三氟乙酸5g、甲苯6L，加热回流；回流开始时，向反应瓶中缓慢滴加羟基丙酮500g，加毕，回流反应1h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮300g，10min后加毕，回流反应0.5h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮140g，加毕，继续回流反应4h后，GC检测反应结束，将反应液冷却降温至40℃以下，再于50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；将浓缩品进行减压蒸馏，收集73～79℃/15mmHg的馏分产品，得2,2-亚乙二氧基丙醇，收率为89.7％，纯度大于95.3％，备用；(2)乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成向反应瓶中加入步骤(1)中所得的2,2-亚乙二氧基丙醇1100g，再加入甲苯5.3L、无水醋酸钠8g，加热回流，在回流条件下向反应器中滴加双乙烯酮1096g，滴毕，保持回流反应1h，降温冷却至40℃以下，向反应体系中加入1L饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用1L12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层继续用1L12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，水层废弃；上层用1L饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用无水硫酸钠100g搅拌干燥，过滤，滤液在50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；浓缩品进行减压蒸馏，收集95～100℃/0.5mmHg的馏分产品，得乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯,收率为85.2％，纯度大于95.2％。实施例2：一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)2,2-亚乙二氧基丙醇的合成向装有分水器的反应瓶中加入乙二醇750g、对甲苯磺酸一水合物11.25g、三氟乙酸5.25g、甲苯6.25L，加热回流；回流开始时，向反应瓶中缓慢滴加羟基丙酮465g，加毕，回流反应1h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮315g，15min后加毕，回流反应0.5h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮155g，加毕，继续回流反应3.5h后，，GC检测反应结束，将反应液冷却降温至40℃以下，再于50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；将浓缩品进行减压蒸馏，收集73～79℃/15mmHg的馏分产品，得2,2-亚乙二氧基丙醇，收率为88.3％，纯度大于96.5％，备用；(2)乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成向反应瓶中加入步骤(1)中所得的2,2-亚乙二氧基丙醇1100g，再加入甲苯5L、无水醋酸钠8.8g，加热回流，在回流条件下向反应器中滴加双乙烯酮1210g，滴毕，保持回流反应1h，降温冷却至40℃以下，向反应体系中加入1L饱和食盐水洗涤，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2,2‑亚乙二氧基丙醇的合成向装有分水器的反应瓶中加入乙二醇、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、甲苯，加热回流；回流开始时，向反应瓶中缓慢滴加羟基丙酮，加毕，回流反应1h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮，加毕，回流反应0.5h后在反应瓶中再继续滴加羟基丙酮，加毕，继续回流反应，直至GC检测反应结束，将反应液冷却降温至40℃以下，再于50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；将浓缩品进行减压蒸馏，得2,2‑亚乙二氧基丙醇，备用；其中，所述乙二醇、羟基丙酮的总加入量、甲苯、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸的质量比为1：1.25‑1.27：6.5‑7.2：0.013‑0.015：0.006‑0.007；(2)乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯的合成向反应瓶中加入步骤(1)中所得的2,2‑亚乙二氧基丙醇，再加入甲苯、无水醋酸钠，加热回流，在回流条件下向反应器中滴加双乙烯酮，滴毕，保持回流反应1h，降温冷却至40℃以下，向反应体系中加入饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层继续用12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，水层废弃；上层用饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液在50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；浓缩品进行减压蒸馏，得乙酰乙酸2,2‑亚乙二氧基丙酯；其中，所述2,2‑亚乙二氧基丙醇、双乙烯酮、甲苯、无水醋酸钠的质量比为1：0.98‑1.10：4‑4.5：0.007‑0.008。...

【技术特征摘要】
1.一种乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2,2-亚乙二氧基丙醇的合成向装有分水器的反应瓶中加入乙二醇、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、甲苯，加热回流；回流开始时，向反应瓶中缓慢滴加羟基丙酮，加毕，回流反应1h后在反应瓶中继续滴加羟基丙酮，加毕，回流反应0.5h后在反应瓶中再继续滴加羟基丙酮，加毕，继续回流反应，直至GC检测反应结束，将反应液冷却降温至40℃以下，再于50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；将浓缩品进行减压蒸馏，得2,2-亚乙二氧基丙醇，备用；其中，所述乙二醇、羟基丙酮的总加入量、甲苯、对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸的质量比为1：1.25-1.27：6.5-7.2：0.013-0.015：0.006-0.007；(2)乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯的合成向反应瓶中加入步骤(1)中所得的2,2-亚乙二氧基丙醇，再加入甲苯、无水醋酸钠，加热回流，在回流条件下向反应器中滴加双乙烯酮，滴毕，保持回流反应1h，降温冷却至40℃以下，向反应体系中加入饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层继续用12％碳酸氢钠水溶液洗涤，搅拌静置分液，水层废弃；上层用饱和食盐水洗涤，搅拌静置分液，下层水层废弃；上层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液在50℃以下进行减压浓缩，得浓缩品；浓缩品进行减压蒸馏，得乙酰乙酸2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨会来，毛杰，孙学喜，
申请(专利权)人：千辉药业安徽有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34