本发明专利技术提供了含有三脚架式配体的新的放射性锝铼络合物，特别是本发明专利技术提供了Ｔｃ（Ⅰ）络合物。还提供了适用于形成本发明专利技术的锝和铼络合物的新配体以及含有所述络合物的放射性药物组合物、用于其制备的试剂盒。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的［９９ｍ］↑Ｔｃ放射性药物用于ＳＰＥＣＴ成像的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射性锝(Tc)和铼(Re)的络合物，特别是基于锝(I)的Tc络合物。本专利技术提供了新的Tc和Re的络合物以及许多适用于形成所述络合物的新配体。此外，本专利技术还涉及含有锝和铼的络合物的放射性药物产品和用于制备所述放射性药物的试剂盒。本专利技术也包括这些放射性产品的各种用途。相关技术说明锝和铼的配位化学在用于核医学的新放射性药品的设计和合成中起到了重要作用。99mTc放射性药品在核医学领域中有广泛的应用。99mTc的物理性能使其成为用于外部成像的最理想放射性核素之一。从99Mo-99mTc发生器系统易于得到的是半衰期为6小时和γ发射最佳能量为140keV。Re络合物是Tc络合物的结构模型，因为同系物显示出非常相似的配位参数和物理性能。另外，具有原子核186Re和188Re的Re络合物具有优异的性能，因为它们是具有有效治疗能量的β-放射体，已经报道了大范围的具有这些金属的络合物，其中一些是当前在核医学中采用的。基于Tc(I)的放射性药品是理想的，这是由于事实上d6低自旋Tc(I)离子是动力学上惰性的，意味着这种放射性药品在活体内非常稳定。多年来，唯一重要的在低氧化态具有Tc的放射性药品是99mTc+6，它在活体内是稳定的，但对于化学取代不是非常适合。更近一些，另外的Tc(I)放射性药品的发展已经受到用于制备反应性Tc(I)部分的简单迅速的步骤说明的支持，因此推动了多方面的有机金属化学。该反应性Tc(I)部分是+，并且由Alberto等人报道。连接到高惰性fac-+核的三个水分子能够容易地被许多官能团取代以给Tc(I)离子的一面加帽并产生含有Tc(CO)3部分的稳定络合物。例如，Kothari等人证实了NP2配体与+反应形成稳定的螯合物。如果锝和铼放射性药品的进一步发展导致可提供稳定的金属络合物，那么这将是有益的，该金属络合物是这样的(i)易于偶联到一定范围的生物性媒介物上，(ii)易于改性以产生中性和带一个正电荷的金属络合物两者，和(iii)易于衍生以改性金属络合物的电子性质和溶解性这两个方面。Arnold等人已经报道了三脚架式配体三(2-吡啶基)甲胺及其一些衍生物，该论文公开了配体与铜(II)和锌(II)的络合物及其晶体结构以示范各种络合物的配位方式。Arnold没有暗示所公开的配体将有益于放射性锝和铼络合物的形成。专利技术概述本专利技术提供了含有三脚架式配体的新的锝和铼络合物，用于本专利技术的三脚架式配体形成的金属络合物显示出超过现有技术金属络合物的优异性能。本专利技术详细说明第一方面，本专利技术提供了一种具有式(I)配体的金属络合物 其中金属是锝或铼的放射性同位素；R1是E基团或-CH2(AR5)，其中A是S或O，以及R5是H或C1-6烷基；R2和R3各自独立地是E基团；E是任选地被取代的C3-10含氮杂芳环；以及R4是-(Z)q-Y；其中每个Z独立地是-CQ2-、-CQ＝CQ-、-O≡C-、-CQ2CO2-、-CO2CQ2-、-NQ-、-NQCO-、-CONQ-、-NQ(C＝O)NQ-、-NQ(C＝S)NQ-、-SO2NQ-、-NQSO2-、-CQ2OCQ2-、-CQ2SCQ2-、-CQ2(NQ)CQ2-、C4-8亚杂环烷基、C4-8亚环烷基、C5-I2亚芳基、或C3-12亚杂芳基、氨基酸或单分散的聚乙二醇(PEG)结构单元；其中每个Q独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；q是0-10的整数；以及Y是H、氨基、C1-10烷基、C3-20烷基芳香基、C6-14芳基、C3-12杂环、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10氨基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10烷氧基、C1-10酸基、C6-10芳氧基或C6-10芳酰基氧基，或者Y是生物学靶向部分；并且其中络合作用涉及配体的5个可能的原子之中的至多3个。本专利技术所定义的“金属络合物”意思是比较稳定的配位络合物，其中配体为式I的配体并且中心金属是Tc或Re的同位素。当该金属是Tc的同位素时，优选其为99mTc或94mTc，在该情形下本专利技术的Tc络合物适用于分别通过单光子发射计算机化断层显像(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)来进行的活体内诊断成像。当该金属是Re的同位素时，优选其为186Re或188Re，并因此适用于治疗。非常优选的是该金属络合物是“抗螯合转移”的，即不易于与其它潜在竞争配体进行配体交换来获得金属配位位置。本专利技术中的“含氮的杂芳环”是含有至少一个氮原子、优选一个或两个N原子、最优选一个N原子的单环或稠环结构。本专利技术优选的氮杂芳基包括5员和6员的含氮环结构，其例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶、吡咯、唑和吡唑基(pyrazoyl)环加上其稠环类似物例如喹啉。在含氮杂芳环的情形下，术语“取代的”意思是一个或多个有机取代基连接到含氮杂芳环的环中的氮上或别处。适当的有机取代基例子包括C1-6烷基、氨基、硝基、卤基、羧基、磺酸酯基和C6-14芳基。在本专利技术中“生物学靶向部分”被定义为一种分子，当所述金属络合物是放射性药物时，其功能是作为将金属络合物转移到哺乳动物体内特定部位的手段。优选地，哺乳动物体内的部位是特定疾病状态的部位。适当的生物学靶向部分包括3-100肽或肽类似物，其可以是线性肽或环肽或其组合；单克隆抗体或其片段；或酶底物或抑制剂；结合合成受体的化合物；寡核苷酸或寡聚-DNA或寡聚-RNA片段。生物学靶向部分可以源自合成或天然来源，但是优选合成的。术语“合成的”意思是该术语的常规意思，即人造的，与从天然源例如哺乳动物体分离出来截然相反。这种化合物的优点是其制造和杂质分布能够被完全控制。术语“环肽”意思是其中两个端部氨基酸通过共价键连接在一起的5-15个氨基酸的序列，该共价键可以是肽或二硫键或合成的非肽键例如硫醚、磷酸二酯、二硅氧烷或尿烷键。术语“氨基酸”意思是L-或D-氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸模拟物，其可以是天然存在或是由纯合成来源而得，并且可以是光学纯的，即单一对映体并因此是手性的，或对映体混合物。优选本专利技术氨基酸是光学纯的。术语“氨基酸模拟物”意思是天然存在氨基酸的合成类似物，其为等排物，即已经被设计成模拟天然化合物的空间和电子结构。这种等排物是本领域技术人员所熟知的，并且包括但不限于缩肽、逆-反转肽(retro-inverso peptides)、硫代酰胺、环烷烃、或1，5-二取代的四唑。适用于本专利技术的肽包括-生长激素抑制素、奥曲肽及类似物，-结合到ST受体的肽，其中ST是指由大肠杆菌及其它微生物生产的热稳定性毒素；-层粘连蛋白片段例如YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE和KCQAGTFALRGDPQG，-用于靶向白细胞积聚的部位的N-甲酰基肽，-血小板因子4(PF4)及其片段，-含RGD(Arg-Gly-Asp)的肽，例如其可以靶向血管生成；。-α2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白或β-酪蛋白、纤维蛋白原或血小板反应蛋白的肽片段。α2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白、β-酪蛋白、纤维蛋白原和血小板反应蛋白的氨基酸序列可在以下参考文献中找到α2-抗纤维蛋白溶酶前体；β-酪蛋白；纤连蛋白；血小板反应蛋白-1前体；R.F.Doolittle，Ann.Rev.Bioc本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的配体的金属络合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： 金属是锝或铼的放射性同位素； Ｒ↑［１］是Ｅ基团或－ＣＨ↓［２］（ＡＲ↑［５］），其中Ａ是Ｓ或Ｏ，以及Ｒ↑［５］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地是Ｅ基团； Ｅ是任选地被取代的Ｃ↓［３－１０］含氮杂芳环；以及 Ｒ↑［４］是－（Ｚ）↓［ｑ］－Ｙ； 其中每个Ｚ独立地是－ＣＱ↓［２］－、－ＣＱ＝ＣＱ－、－Ｏ≡Ｃ－、－ＣＱ↓［２］ＣＯ↓［２］－、－ＣＯ↓［２］ＣＱ↓［２］－、－ＮＱ－、－ＮＱＣＯ－、－ＣＯＮＱ－、－ＮＱ（Ｃ＝Ｏ）ＮＱ－、－ＮＱ（Ｃ＝Ｓ）ＮＱ－、－ＳＯ↓［２］ＮＱ－、－ＮＱＳＯ↓［２］－、－ＣＱ↓［２］ＯＣＱ↓［２］－、－ＣＱ↓［２］ＳＣＱ↓［２］－、－ＣＱ↓［２］（ＮＱ）ＣＱ↓［２］－、Ｃ↓［４－８］亚杂环烷基、Ｃ↓［４－８］亚环烷基、Ｃ↓［５－１２］亚芳基或Ｃ↓［３－１２］杂亚芳基、氨基酸或单分散的聚乙二醇（ＰＥＧ）结构单元；其中每个Ｑ独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基烷基或Ｃ↓［１－４］羟烷基； ｑ是０－１０的整数；以及 Ｙ是Ｈ、氨基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－２０］烷基芳基、Ｃ↓［６－１４］芳基、Ｃ↓［３－１２］杂环、Ｃ↓［２－１０］烷氧基烷基、Ｃ↓［１－１０］羟基烷基、Ｃ↓［１－１０］氨基烷基、Ｃ↓［１－１０］羟基烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［１－１０］酸基、Ｃ↓［６－１０］芳氧基或Ｃ↓［６－１０］芳酰基氧基，或者Ｙ是生物学靶向部分；并且其中络合作用涉及配体的５个可能的原子之中的至多３个。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R巴拉，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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