本发明专利技术公开了一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，采用在酸性条件对磷酰卤中间体进行水解，得到相应的磷酸酯，再与碱反应得到相应的磷酸酯盐。本发明专利技术具有操作简单，成本低，反应条件温和，没有无机盐残留，产物纯度高，收率高的特点；采用环保的溶剂，溶剂易回收、环境污染小，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工领域，特别涉及一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物 的磷酸酯盐的制备方法。
技术介绍
含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐是一类水溶性前体药物，具有 良好的临床应用前景，其通式如式(1)所示其中双键可为Z式或E式；Rh R2、 R3的其中任意两个为CH30，另一个为CHsO 或H; R4为CHaO或H; Mt表示H或Mp M2， M2表示K+、 Na+或NH二含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的母体化合物为具有顺式或反 式构型的含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物，其通式如式(2) 所示其中双键可为Z式或E式；Ri、 R2、 Ra的其中任意两个为CH30，另一个为湿0 或H; R4为CH30或H。上述式(2)所示化合物属脂溶性有机化合物，水溶性 极差，生物相容性及生物利用度低。Pettit等设计将上述式(2)所示部分 化合物的酚羟基进行磷酸酯化，再与碱反应得到磷酸酯盐，显著提高了其水 溶性、改善了生物利用度和生物相容性、易于注射给药、提高了临床疗效(J Clin Oncol 2003 21:4428-4438)。式(1)<formula>formula see original document page 4</formula>式(2)<formula>formula see original document page 4</formula>目前，含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐主要有以下几种制备方 法(1)在有四氯化碳和异丙基乙基胺存在的条件下，以苄基磷酸酯为磷酰 化剂，在低温环境中与含酚羟基二苯乙烯类化合物进行磷酰化反应，产物在 碘化钠存在的条件下与三甲基氯硅烷反应，最后经甲醇钠处理后得到目标化合物(Anti Cancer Drug Des， 1998, 13: 183-191)。 (2)在催化剂1H-四 氮唑存在的条件下，以烷氧基亚磷酰胺为磷酰化剂，与含酚羟基二苯乙烯类 化合物进行磷酰化反应，经过盐酸的二恶烷水解后采用甲醇钠处理，得到目 标化合物(中国医药工业杂志,2001， 32(12)， 531-535)。 (3)在缚酸剂和五价 磷的卤化物存在的条件下，使含酚羟基二苯乙烯类化合物生成相应的磷酰化 中间体，最后与过量的无机碱反应得到目标化合物(ZL 02120895. 6)。但是， 上述制备方法1和2的合成步骤较长，操作繁琐，所用试剂价格昂贵，成本 较高，不适合大规模的工业生产；制备方法3所制得的目标化合物中，含有 较大量的无机盐及过量的无机碱，并且很难除去，对产品质量造成很大影响。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种工艺简单、成 本低、无机盐残留少、产品纯度高的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯 盐的制备方法。本专利技术的目的通过下述技术方案实现，包括下述步(1) 在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类 天然产物或衍生物(如式2所示)为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得 到中间体磷酰卤(如式3所示)；(2) 将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解， 得到磷酸酯(如式4所示)；(3) 将所述磷酸酯与碱在ra为7 10及温度为40 8(TC的条件下发生 反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐(如式1 所示)。反应步骤如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>式(4) 式(i)其中X为Cl或Br;双键可为Z式或E式；R,，R2,R3为CH30，或其中任意两个为CH30, 另一个为H; R4可为CH30或H;其中M,表示H,或者M产M2， M2为K+、 Na+或NH4+。步骤(1)中，所述惰性溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。步骤(1)中，所述缚酸剂可为吡啶、三乙胺或其它三级胺；缚酸剂的用量是原料摩尔数的3 5倍。步骤(1)中，所述磷酰化试剂可为P(0)Cl3或P(0)Br3，优选P(0)Cl3;磷酰化试剂的用量是原料摩尔数的4 6倍。步骤(1)的反应条件为25 50'C下搅拌2 10小时。步骤(2)中，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇或其他d Ce的醇。步骤(2)中，所述酸性条件采用的酸可为稀硫酸或稀盐酸，酸的用量为调节反应体系的ra二i 2。步骤(2)的反应条件为20 7(TC下搅拌0.5 3小时。 步骤(3)中，所述碱可为NaOH、 K0H、氨水、醇钠或醇钾；碱的用量为 原料摩尔数的0.9 3倍，并调节反应体系的ra=7 8或ra=9 io;优选碱 的用量为原料摩尔数的0.9 1.5倍，将反应体系的PH调节为7 8;或优选 碱的用量为原料摩尔数的1.9 3倍，将反应体系的PH值调节为ra=9 10; 反应溶剂可以是水、水-甲醇、水-乙醇、水-丙醇或其他直链或支链醇等；反 应时间为5 12小时。步骤(3)中，当反应体系为PH=7 8时，目标化合物(式l)中Mi为H，M2为相应的碱阳离子；当反应体系为ra=9 io时，目标化合物中MfM2，均为相应的碱阳离子。可以进一步将目标化合物纯化重结晶，采用的纯化溶剂可为水-丙酮，甲 醇-丙酮，水-甲醇-丙酮，水-乙醇-丙酮等体系的混合溶剂。本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果(1) 本专利技术采用在酸性条件下对磷酰卤中间体进行水解，得到相应的 磷酸酯，再与碱反应得到相应的磷酸酯盐，具有操作简单，成本低，反应条 件温和，没有无机盐残留，产物纯度高，收率高的特点。(2) 本专利技术采用环保的溶剂，溶剂易回收、环境污染小，适合工业生产。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不 限于此。实施例l: (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基二苯乙烯-3， -0-磷酸酯单钠盐的合成向反应瓶中加入10 mL CH2Ch和1.5 mL P0C13 (0.01648 mol)，开启搅 拌。将1.0 g (0. 003164mol) (Z)-3，4，4， ，5-四甲氧基-3'-羟基二苯乙烯 溶于10 mL CH2Cl2中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再 将1.6 mL(0.01152 mol) (C晶)3N溶于5 mL 0^12的溶液滴加到反应瓶中， 滴加完后用5mLCH2Cl2冲洗滴加漏斗。在45t下搅拌反应6小时。用水洗涤 反应液三次。减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将磷酰氯溶于25 mL 乙醇中，并加入5 mL 20%的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1 2，在25。C下 搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸 酯。将磷酸酯溶于20 mL乙酸乙酯中，用水洗涤至ra为4 5，减压浓縮有 机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中并转入反应瓶中，滴加4mL 0. 8 mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的ra值为7 7.5之间，加入5 mL 水，使反应体系为均相溶液。加热至68X:，剧烈搅拌反应8小时。减压蒸馏 除去溶剂，得到白色固体1.22g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶 体1. 05 g，收率为79. 5%。经分析证实为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：（１）在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得到中间体磷酰卤；（２）将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解，得到磷酸酯；（３）将所述磷酸酯与碱在ＰＨ为７～１０及温度为４０～８０℃的条件下发生反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邹永，黄文明，
申请(专利权)人：中国科学院广州化学研究所，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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