羟苯磺酸烷基吡嗪药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种下式Ⅰ结构的羟苯磺酸烷基吡嗪盐化合物或其水合物，其中，Ｒ为１至５个碳原子的烷基，ａ为１～５的整数，ｂ为１～４的整数，ｍ和ｎ相同或不同，分别为１～２的整数，以及其制备方法。所述药物可用于防治糖尿病视网膜、肾脏、周围神经、皮肤瘙痒等微血管病变；用于防治心绞痛、心肌梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、脑血栓形成、心脑供血不足等糖尿病、高血压、缺血缺氧、高血脂、高血粘度等引起的大血管病变。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种羟苯磺酸烷基吡嗪盐化合物或混合物及其制备方法，所述化合物或混合物及其制剂，用于预防和治疗糖尿病视网膜、肾脏、周围神经、皮肤瘙痒等微血管病变以及由糖尿病、高血压、缺血缺氧、高血脂或高血粘度引起的心绞痛、心肌梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、脑血栓形成、心脑供血不足等大血管病变。属于医药领域。
技术介绍
糖尿病、高血压等能并发多种临床上难医的疾病，如眼底疾病、肾脏及心脑血管、周围神经等微血管及大血管病变。特别是糖尿病引起的视网膜病变(糖网病)，目前用于临床的药物主要为羟苯磺酸钙、。此外，还有丹参、葛根、川芎、三七等为主的中草药复方制剂。由于疗效不确切，临床用药受到限制。目前，主要依靠控制血糖及激光凝固治疗。胰岛素强化治疗和激光凝固治疗只能延缓疾病的发生和发展，且激光凝固治疗后视力下降率很高(21.50％)，且激光可引起黄斑水肿和使已有的黄斑水肿加重。激光凝固治疗与设备及技术关系极大，治疗主要集中在大城市大医院，治疗次数多(8-10次)、费用高，治疗过程疼痛难忍。其它糖尿病、高血压、缺血缺氧、高血脂、高血粘度引起的心、脑、肾、肺等微血管及大血管病变，发病率也很高，现有药物的疗效很不理想。因此，迫切需要在探讨致病机理和现有药物疗效的基础上，研发更加安全有效的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术按照药物构效关系理论，将作用机制和作用位点不同、但都具有改善微血管和大血管病变作用的羟基苯磺酸类化合物与烷基吡嗪类化合物巧妙地结合，形成一类新的羟苯磺酸烷基吡嗪类化合物或混合物。使酸根及其盐和碱基及其盐在预防和治疗微血管、大血管病变作用方面产生优势互补和协同作用。本专利技术目的通过如下方案实现。本专利技术提供一种化合物或混合物，其特征在于所述的化合物为式(I)的化合物或其水合物，所述的混合物为式(III)的化合物或其盐和式(IV)的化合物或其盐形成的混合物 或 式(I) 式(III) 式(IV)其中，R为1至5个碳原子的烷基，a为1～5的整数，b为1～4的整数，m和n相同或不同，分别为1～2的整数。式(I)化合物中，优选其中R为甲基，且b为4。所述的化合物，优选其中a为2，且苯环上的羟基相互为对位。作为优选，所述的化合物或混合物中m和n相同。作为本专利技术优选的化合物，其特征在于为下式(II)的化合物或其水合物，所述的混合物为式(V)或其盐与式(VI)或其盐的混合物 式II 式V 式VI作为本专利技术另一专利技术目的，本专利技术还提供了一种制备所述的化合物或混合物的方法，其包括式(III)或(V)化合物或其盐和式(IV)或(VI)化合物或其盐反应生成式(I)或(II)化合物以及由式(III)或(V)或其盐与式(IV)或(VI)或其盐形成混合物的步骤 式III 式IV 式V 式VI其中，R、a、b如上所定义。同样地，作为本专利技术优选方案之一，2，5-二羟基苯磺酸或其盐与川芎嗪或其盐反应生成式(II)化合物或混合形成混合物。其中，所述的2，5-二羟基苯磺酸盐优选为2，5-二羟基苯磺酸钙，所述的川芎嗪盐优选为盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪。作为本专利技术的第三个专利技术目的，还提供了本专利技术化合物或混合物作为活性成分制备而成的药物组合物，也就是说，本专利技术提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述所述的化合物或混合物以及药学上可接受的辅料。其中，所述的药物组合物，例如可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、控释剂、缓释剂、泡腾剂、膜剂、透皮剂、栓剂、丸剂、散剂、软膏剂或粉针剂等固体药物制剂，或者合剂(口服液)、糖浆剂、混悬剂、酊剂、滴眼剂、滴鼻剂或水针剂等液体药物制剂。作为本专利技术的第四个专利技术目的，还提供了本专利技术化合物或混合物的应用。具体来说，上述所述的本专利技术化合物或混合物或者药物组合物可用于制备预防或治疗微血管或大血管病变药物的用途，特别是糖尿病视网膜、肾脏、周围神经、皮肤瘙痒等微血管病变以及由糖尿病、高血压、缺血缺氧、高血脂或高血粘度引起的心绞痛、心肌梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、脑血栓形成、心脑供血不足等大血管病变。羟苯磺酸类化合物治疗糖网病的作用机理是抑制酸糖转换酶，减少或抑制山梨醇的生成，亦通过活化腺苷酸环化酶增加血小板内cAMP，从而抑制血小板的凝聚和凝血酶与胶原的释放，改善微循环。烷基吡嗪类化合物，例如中药川芎中的有效成分川芎嗪，具有扩张微血管及大血管、抗血小板聚集，抗纤维化等作用，特别是清除自由基、提高SOP活性，增强组织抗氧能力，改善血液流变学指标等作用。由于羟苯磺酸类化合物与烷基吡嗪类化合物都具有改善微血管及大血管功能的作用。，但作用机制和作用位点不同。本专利技术通过药物构效关系研究，将两类化合物巧妙地结合，形成新的羟苯磺酸烷基吡嗪类化合物或混合物。该类药物，在酸性胃液溶解，经胃肠道吸收进入血液循环，对改善微循环及大血管障碍产生协同作用，增强对微血管及大血管疾病的治疗作用。药理试验表明羟苯磺酸川芎嗪与羟苯磺酸钙比较，试验组与对照组对小鼠耳廓及大鼠肠系膜和兔眼球结膜微循环血流速度、血流量的影响P＜0.01，差别有显著性，血流速度、血流量前者明显较后者快。两组对小鼠耳廓、大鼠肠系膜和兔眼球结膜细动脉血管口径的影响P＜0.01，差别有显著性，前者明显大于后者。羟苯磺酸川芎嗪与磷酸川芎嗪比较，试验组与对照组两组对大鼠、兔血小板聚集的影响P＜0.01，前者血小板聚集率明显小于后者。实验组对血小板粘附功能和对血浆，血液粘度明显低于对照组。羟苯磺酸川芎嗪对实验性微循环保护和改善方面综合了羟苯磺酸钙和磷酸川芎嗪(或盐酸川芎嗪)的优势，即除具有羟苯磺酸钙扩张实验动物微血管动脉口径、加快血流速度、增加毛细血管交叉网点数的作用，亦具有一定的改善血液流变学参数的作用；又具有磷酸川芎嗪改善实验动物血小板聚集、血小板粘附、血浆、血液比粘度等血液流变学特性的作用，亦具有一定的改善血流速度、血管口径、开放网点数等作用。药理学试验研究结果说明，该药在治疗微循环障碍方面的药理作用，明显优于单独使用羟苯磺酸钙或磷酸川芎嗪。毒理试验结果表明，急性毒性、长期毒性试验结果与羟苯磺酸钙、磷酸川芎嗪比较P＞0.05，差别无显著性，该药毒性很小。临床观察情况，羟苯磺酸川芎嗪为试验组，羟苯磺酸钙、磷酸川芎嗪为对照组，经多中心、双盲、随机、平行、对照的原则分组进行观察，共观察278例，糖尿病视网膜病变为129例，共210只眼，试验组病例数为49例、羟苯磺酸钙对照组为41例、川芎嗪对照组39例，疗程12周。试验组糖尿病视网膜病变的视力、眼底微血管瘤、眼底出血、眼底渗漏等检查的总积分值左右眼分别为7.95±3.12、7.88±2.84；羟苯磺酸钙对照组积分值左右眼分别为6.41±2.76、6.55±2.81；磷酸川芎嗪积分值左右眼分别为5.11±1.96、5.96±1.87。经X2处理试验组与两对照组比较P＜0.01，差别均有显著性。结论是羟苯磺酸川芎嗪在治疗糖尿病视网膜病变方面12周疗效明显优于羟苯磺酸钙和磷酸川芎嗪。糖尿病肾病149例，其中试验组52例、羟苯磺酸钙对照组50例、磷酸川芎嗪对照组47例，疗程4周。试验组尿蛋白下降37.6％，羟苯磺酸钙对照组下降26.7％，磷酸川芎嗪对照组下降23.41％，经X2验证试验组与对照组比较P＜0.01差别有显著性。羟苯磺酸川芎嗪治疗糖尿病肾病4周本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或混合物，其特征在于所述的化合物为式（Ⅰ）的化合物或其水合物，所述的混合物为式（Ⅲ）的化合物或其盐和式（Ⅳ）的化合物或其盐形成的混合物：＊＊＊其中，Ｒ为１至５个碳原子的烷基，ａ为１～５的整数，ｂ为１～４的整数，ｍ和 ｎ相同或不同，分别为１～２的整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于学敏，
申请(专利权)人：于学敏，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]