法罗培南钠结晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物的结晶形态，具体来说涉及β－内酰胺类抗生素法罗培南钠结晶及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的结晶形态，具体来说涉及β-内酰胺类抗生素。
技术介绍
法罗培南钠是由日本Suntory公司开发青霉烯类抗生素，它与已上市的几个碳青霉烯类抗生素相似，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用等特点。它既可口服也可供注射，高效抑制广泛的革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌，是最有效的抗厌氧菌β-内酰胺类抗生素。其化学名为(5R，6S)-6--7-氧代-3--4-硫代-1-氮杂二环庚-2-烯-2-羧酸钠盐，其通常为带2.5个水分子的水合物，结构式如下 法罗培南钠的制备方法可参考以下文献US4997829，EP410727，JP92041489，J.Med.Chem.，1997，402126-2132。法罗培南钠在贮存过程中稳定性较差，会发生变色、纯度下降等变化，且由于其物理化学性质的制约不仅会带来制剂稳定性上的影响也会使得制剂制备工艺变得困难。由于β-内酰胺类抗生素在水溶液中稳定性差、对热不稳定，不能通过加热蒸除水分得到较纯产品，现有的文献中法罗培南钠的制备均为在水溶液中冷冻干燥制得，需要价格昂贵的冷冻干燥设备，在工业生产中耗能较大，并且不能对产品进行有效的提纯，一般提纯需要经过大孔树脂吸附、洗脱，费时且不经济。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种稳定的、堆积性能和流动性能好的法罗培南钠结晶。此结晶可以在原料药的储存和制剂的制备、储存中保持良好的稳定性，其良好的物理性质更为制剂的制备带来了极大的便利。本专利技术的另一个目的在于提供一种制备法罗培南钠结晶的方法，该方法具有方便、节能，同时达到对法罗培南钠粗品进行纯化的目的。本专利技术的法罗培南钠结晶使用Cu-Kα辐射，其XRD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示通常在16.172和8.110有峰，典型的在16.172、8.110、4.672有峰，进一步典型的在16.172、8.838、8.110、4.672、4.558、3.266有峰。DSC(差示扫描量热测定)吸热转变温度在约104℃和约167℃。IR(红外吸收光谱)在3429cm-1，2975cm-1，1753cm-1，1650cm-1，1607cm-1，1579cm-1，1379cm-1，1312cm-1，1059cm-1，776cm-1处有吸收峰。除非另有说明，本专利技术所述的法罗培南钠结晶是指这样的组合物，组合物中法罗培南钠结晶占组合物重量的60％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上，除本专利技术的结晶形态外组合物中还含有无定型法罗培南钠。本专利技术中用于制备法罗培南钠结晶的原料为法罗培南钠粗品，法罗培南钠粗品的制备方法可参考
技术介绍
中所述及的文献。本专利技术所述的法罗培南钠结晶可由如下方法制得将法罗培南钠粗品溶于按法罗培南钠粗品重量计1～3倍蒸馏水中，将其水溶液用冰浴冷至0～4℃，在搅拌状态下缓慢加入2～4倍量(法罗培南钠水溶液体积)的丙酮或甲乙酮，保持此温度继续搅拌0.5～2小时后移去冰浴，搅拌过夜，即得。优选的制备方法为将法罗培南钠粗品溶于2倍的蒸馏水中，将其水溶液用冰浴冷至0℃，在搅拌状态下缓慢加入3倍量的甲乙酮，保持此温度继续搅拌1小时后移去冰浴，搅拌过夜，即得。专利技术人对法罗培南钠结晶用XRD、DSC和IR进行了表征 使用Cu-Ka辐射，其XRD谱图(图1)特征如下序号 2θ d值相对强度15.46 16.172 100210.00 8.838 21310.90 8.110 100414.52 6.095 17516.36 5.414 14618.98 4.672 41719.46 4.558 23820.48 4.333 10921.14 4.199 1210 21.72 4.088 1311 23.28 3.818 1412 25.02 3.556 1813 26.52 3.358 1414 27.28 3.266 2215 31.84 2.808 1216 38.52 2.335 1017 38.80 2.319 26法罗培南钠结晶的DSC图谱见图2，在10℃/分钟的加热速率下，其有两个峰，其中较为平缓的放热峰，峰值为104℃、起始点80℃，这归因于结晶脱水形成无水化物形式；另一个比较尖锐的吸热峰，峰值为167℃，起始点164℃，这归因于法罗培南钠的熔化分解。法罗培南钠结晶的IR图谱见图3，其特征为在在3429cm-1，2975cm-1，1753cm-1，1650cm-1，1607cm-1，1579cm-1，1379cm-1，1312cm-1，1059cm-1，776cm-1处有吸收峰。需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，λ＝1.54187)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至个别谱带也可能对给定的法罗培南钠结晶是特征性的，如本专利技术中晶面距为16.172和8.110的峰，只要同时出现16.172和8.110吸收峰就可以初步断定含有本专利技术的结晶。DSC测定当结晶由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率密切相关。IR测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的红外吸收。由于不同晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型IR光谱的不同。本专利技术的法罗培南钠结晶相比于其它的法罗培南固体具有特别优良的稳定性，能保证法罗培南钠原料药和制剂在长期的储存中活性成分的含量无变化，有效的保证了药品在长时间储存后仍具有可靠的质量。此外，本专利技术的法罗培南钠结晶由于其具有良好的堆积性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种法罗培南钠结晶，其特征在于：用Ｘ－射线粉末衍射光谱表征其在晶面距１６．１７２＊和８．１１０＊有峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，张爱明，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]