一种头孢替唑钠粉针及其合成方法技术

本发明专利技术提供一种头孢替唑钠粉针及其合成方法，所述粉针由更为稳定的头孢替唑钠晶体组成。所述方法将比例为１．４～１．７∶１～１．３∶１的四氮唑乙酸、Ｎ，Ｎ’－二环己基碳二亚胺和７－氨基头孢烯酸在二甲亚砜中进行反应，然后将反应中间体同１．１～１．３倍的噻二唑硫醇反应制得头孢替唑，用丙酮重结晶后在碳酸氢钠水溶液中制备头孢替唑钠。本方法简单易行，总收率高达５５．５％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及到一种头孢药物及其合成方法，更具体的说为 。头孢替唑钠(Ceftezole Sodium,分子量462.47，分子式C13H N8Na04S3)，化学 名称为(6R， 7R) -3- 〔甲基)-7- ( (lH-四唑-l-基) 乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构 式如下该物质为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，有引湿性。头孢替唑钠是第一代注射用头孢类抗生素，为半合成的头孢菌素衍生物，其作 用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌， 包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B 组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较 敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺 菌属、奇异变形杆菌等。要用于败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张症(感染时)、 慢性呼吸系统疾病的继发性感染、肺脓肿、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎的 治疗。头孢替唑钠最先由日本藤泽公司开发，1978年转让给中外制药并以商品名"F alomesin"上市。同时，赫斯特公司的头孢替哇钠也以商品名"Celoslin"首先在 日本上市。此药在物我国应用较晚，2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产， 近年来，使用量年增长率为399%。
技术介绍
目前其制备均为以7 —氨基头孢烯酸(7-ACA)为原料，通过一系列反应进行合 成，但都存在一些缺陷，如步骤繁琐、收率低、采用试剂昂贵等。JP56053684A中将7—ACA的氨基取代物为原料，先同巯基头孢咪唑生成硫醚， 然后再同巯基噻二唑进行硫醚烃基的取代反应生成头孢替唑。该方法加入巯基头孢 咪唑成硫醚的反应，增加了反应步骤，提高了生产成本。1专利申请CN200610009611公开了一种制备头孢替唑三位中间体的方法，他用7 -ACA先同巯基噻二唑在一种溶媒络合物中进行反应，所述溶媒络合物为乙腈、甲酸 等同三氟化硼的络合物。该方法使用了昂贵高污染的三氟化硼，提高了生产成本， 也加大了三废处理的难度。朱宝泉主编的新编药物合成手册(2002年版，p377-379)中报道了一种头孢替 唑合成方法，该方法以7-ACA为原料，先在DCC催化下同四氮唑乙酸反应，生成7 位氨基取代物，然后再同巯基噻二唑反应生成头孢替唑。该方法比较简单，但收率 非常低，总收率18.3%<formula>formula see original document page 6</formula>化合物I头孢替唑N~N目前上市的头孢替唑钠无菌粉针均存在稳定性差，温度和光的不稳定性，如因 温度原因出现混浊，可加温使其澄清后使用。溶解后最好立即使用，如需保存，为 防止发生沉淀，应在阴凉处(15'C以下)保存，但必须在72小时内使用等缺点。《药学学报》2002年37 (4) p275-279中公开了一种头孢替唑钠结晶方法，其 中提到重结晶得到的头孢替唑钠均为其一水合物，且同时存在I型和II型两种晶体 结构，I型晶体水分子结合松散，在35 117'C下失去，II型水分子结合紧密，在l 10 160'C下失去。该文章同时提到其中I型晶体所占比重越高，其稳定性越好。其 中I型晶体但如何控制条件使生成单一晶型头孢替唑钠还有待于研究。综上所述，现有头孢替唑钠无菌粉针存在稳定性差，温度和光的不稳定性等缺 点。这对该药物的临床应用具有很大的限制性。另外，目前头孢替唑钠的制备方法 收率很低，较高的成本造成了该药物制剂的价格昂贵，加重了患者的经济负担，且 其合成中使用了污染性强的化学试剂，对环境的破坏较大。有鉴于此，经过本专利技术 人长期的试验，提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供一种头孢替唑钠粉针，该粉针具有稳定性好的优点。 本专利技术另一目的在于提供一种头孢替唑钠的合成方法，该方法简单易行，收率高。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为-一种头孢替唑钠粉针，所述头孢替唑钠粉针按下述方法制备(1) 配液头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌溶解，(2) 脱色加入活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用0.22ym微孔 滤膜过滤，(3) 结晶搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以30'C/小时降温至l(TC，再以12(TC/小时降温至(TC，然后保持搅拌速度100-160转 /分钟搅拌析晶3小时，再过滤，用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗漆滤饼，35。C减压 干燥4小时，分装，加塞，轧盖。针对现有技术中头孢替唑钠粉针稳定性较差的缺点，专利技术人经过摸索，发现头 孢替唑钠在异丙醇、乙醇和水的混合溶液中重结晶得到的头孢替唑钠晶体经过TGA 分析，证实大部分为稳定性更好的I型晶体。通常方法重结晶冷冻时往往各种晶型同时析出，本专利技术经过试验，发现先按3(TC/小时降温至10°C，再加快冷冻速度， 使得原本较多的I型晶体迅速析出，而II型晶体由于含量非常小而来不及进一步析 出，即以12(TC/分钟降温至0'C，这样可以进一步提高I型晶体含量。本专利技术再通 过控制析出时的搅拌速度为100-160转/分钟，发现又将I型晶体进一步丰富。原理 可能为一定的搅拌速度影响了分子间的作用，从而利于I型晶体的析出。本专利技术说 明书后面也列举了本专利技术所述头孢替唑钠粉针同市售头孢替唑钠粉针稳定性对比试 验数据以为证实。根据前面所述的头孢替唑钠粉针，步骤(1)配液中所述碳酸氢钠水溶液为摩尔量为头孢替唑1倍量的碳酸氢钠和 10. 4倍头孢替唑的注射用纯水所配制；步骤(2)脱色中所述活性碳加入量为溶液体积的0.3%，所述搅拌为30分钟；步骤(3)结晶中所述混合溶液中异丙醇和乙醇体积比为1: 1，搅拌下加入量为 头孢替唑的9. 36倍，所述搅拌速度为130转/分钟。该优选方案得到的头孢替唑钠经过TGA分析，几乎为纯的I型晶体，该方案为 本专利技术的优选方案。一种如前所述头孢替唑钠的合成方法，所述合成方法为 (l)化合物I的合成将四氮唑乙酸和N，N' -二环己基碳二亚胺、溶于二甲亚 砜中，再将配制好的7-氨基头孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反应液中，反 应完毕后，反应液加水处理，水层用除氯仿以外的有机溶剂萃取，再用酸调节pH〈2， 然后再用除氯仿以外的有机溶剂萃取，合并有机层，处理后得到化合物I，、CH2OCOCH3 COOH 化合物I其中所述四氮唑乙酸、N， N' -二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸比例为1. 4 1.7: 1 1.3: 1,目前现有技术中三者比例为2.34: 1.55: 1，四氮唑乙酸过量严重，不但增加了成本，多余的四氮唑乙酸还会引起其他副反应发生，本专利技术中将投料量进行了反复摸索，发现在三者比例1.4 1.7: 1 1.3: l的范围最为适合；所述反应为-10 5。C反应1小时，然后0 1(TC反应1小时，再室温反应2 4 小时，现有技术中反应条件往往同一温度下反应较长时间，通常为7个小时以上， 本专利技术根据反应原理，制定了更加适合的反应温度曲线，梯度升温，縮短了反应时 间；通过这些改进将本步反应收率提高到72. 8% 。(2) 头孢替本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替唑钠粉针，其特征在于，所述头孢替唑钠粉针按下述方法制备：（１）配液：头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌溶解，（２）脱色：加入活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用０．２２μｍ微孔滤膜过滤，（３） 结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以３０℃／小时降温至１０℃，再以１２０℃／小时降温至０℃，然后保持搅拌速度１００－１６０转／分钟搅拌析晶３小时，再过滤，用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗涤滤饼，３５℃减压干燥４小时，分装，加塞，轧盖。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘保起，李明华，孙松，
申请(专利权)人：山东罗欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]