4-氨基苯并吡喃衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，如右式其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示Ｃ↓［１－６］烷基等，Ｒ↑［３］表示羟基等，Ｒ↑［４］表示氢原子等，Ｒ↑［６］表示氢原子，Ｒ↑［７］表示氢原子等，Ｘ不存在或表示Ｃ＝Ｏ等，Ｒ↑［８］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基等，Ｒ↑［９］表示氢原子或硝基，当Ｒ↑［９］表示硝基时，Ｙ表示Ｃ↓［４－８］亚烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，Ｒ↑［５］表示氢原子、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基等。这些化合物可用作抗心律失常药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对不应期具有延长作用的、用于治疗包括人在内的哺乳动物中的心律失常的苯并吡喃衍生物。
技术介绍
已知的苯并吡喃衍生物有4-酰氨基苯并吡喃衍生物，例如Cromakalim(日本专利申请公开昭58-67683号)。已知这些以Cromakalim举例的4-酰氨基苯并吡喃衍生物可以打开ATP敏感型K+通道并且对高血压和哮喘的治疗有效，但是还没有任何有关基于其延长不应期作用的治疗心律失常的描述。目前，传统的、以延长不应期作用作为主要功能的抗心律失常药物(如根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类属于I类的药物或属于III类的药物右旋索他洛尔)，基于其(与延长不应期作用有关的)对心室肌细胞动作电位的延长，而具有非常危险的致心律失常的作用，所述致心律失常作用可能导致猝死如尖端扭转型室性心动过速，因而成为治疗的难题。因此，需要具有较少副作用的抗心律失常药物。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人已经对具有(对心房肌较对心室肌更具选择性的)延长不应期作用的化合物进行了广泛的调查和研究，并已发现通式(I)化合物具有选择性的对心房肌的延长不应期的作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。本专利技术的专利技术人已经积极地对苯并吡喃衍生物进行了研究，并惊讶地发现通式(I)化合物具有强大的延长不应期的作用，而且它可以作为抗心律失常药物使用。本专利技术就是基于这个发现而进行的。本专利技术涉及通式(I)的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐， 其中，R1和R2各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任选地被卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(其中所述烷氧基可以任选地被氟原子取代)取代，R3表示羟基或C1-6烷基羰基氧基，R4表示氢原子，或R3和R4共同成键，R6表示氢原子，R7表示氢原子或C1-6烷基，X可以不存在，或表示C＝O或SO2，R8表示氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任选地被羟基或C1-6烷氧基取代，R9表示氢原子或硝基，当R9表示氢原子时，Y表示C3-8亚烷基或-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-，其中m和n各自独立地表示0，1，2，3或4，而且m+n等于或大于2；当m表示0时，R11和R12各自独立地表示C1-6烷基，当m不为0时，R11和R12各自独立地表示C1-3烷基或羟基，或R11和R12合在一起成为氧原子，R5表示氟原子、三氟甲基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代，和当R9表示硝基时，Y表示C4-8亚烷基、-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-(其中m、n、R11和R12与以上所定义的相同)或-(CH2)o-O-(CH2)p-(其中o和p各自独立地表示2、3或4)，R5表示氢原子、氟原子、三氟甲基、羟基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代。本专利技术的化合物具有强大的延长不应期的作用并且可以用作治疗心律失常的药物。以下具体逐一地对本专利技术化合物(I)的各个取代基进行了阐明。在这里，“n”表示“正”，“i”表示“异”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示环状，“p”表示对位。作为C1-3烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基等。作为C1-6烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、环戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基和环己基等。优选地，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。作为卤素原子，其可以是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选地，其可以是氟原子、氯原子和溴原子。作为C1-6烷氧基，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基和3，3-二甲基正丁氧基等。优选地，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。作为C4-8亚烷基，其可以是亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基等。优选地，其可以是亚戊基。作为C3-8亚烷基，除了前述的C4-8亚烷基外，其可以是亚丙基。优选地，其可以是亚戊基。作为C1-6烷基羰基氧基，其可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、1-戊基羰基氧基、2-戊基羰基氧基、3-戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、1-己基羰基氧基、2-己基羰基氧基、3-己基羰基氧基、1-甲基-正戊基羰基氧基、1，1，2-三甲基-正丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-正丙基羰基氧基和3，3-二甲基-正丁基羰基氧基等。优选地，其可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。作为C3-8环烷基，其可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。优选地，其可以是环丙基、环丁基和环己基。作为C1-6烷硫基，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、环丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丁基硫基、1-戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、环戊基硫基、1-己基硫基、2-己基硫基、3-己基硫基、环己基硫基、1-甲基正戊基硫基、1，1，2-三甲基正丙基硫基、1，2，2-三甲基正丙基硫基和3，3-二甲基正丁基硫基等。优选地，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基和正丁基硫基。作为C1-6烷基氨基，其可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、环戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、环己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基正丙基氨基、1，2，2-三甲基正丙基氨基和3，3-二甲基正丁基氨基等。优选地，其可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和正丁基氨基。作为二-C1-6烷基氨基，其可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述烷基可以任选地被卤素原子、羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代，其中所述烷氧基可以任选地被氟原子取代，　　　　Ｒ↑［３］表示羟基或Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基，　　　　Ｒ↑［４］表示氢原子，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］共同成键，　　　　Ｒ↑［６］表示氢原子，　　　　Ｒ↑［７］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，　　　　Ｘ可以不存在，或表示Ｃ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］，　　　　Ｒ↑［８］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述烷基可以任选地被羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代，　　　　Ｒ↑［９］表示氢原子或硝基，　　　　当Ｒ↑［９］表示氢原子时，　　　　Ｙ表示Ｃ↓［３－８］亚烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｍ和ｎ各自独立地表示０，１，２，３或４，并且ｍ＋ｎ等于或大于２；当ｍ表示０时，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地表示Ｃ↓［１－６］烷基，当ｍ不为０时，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地表示Ｃ↓［１－３］烷基或羟基，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］合在一起成为氧原子，　　　　Ｒ↑［５］表示氟原子、三氟甲基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、氨基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基、二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可以任选地被Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代，和　　　　当Ｒ↑［９］表示硝基时，　　　　Ｙ表示Ｃ↓［４－８］亚烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｍ、ｎ、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］与以上所定义的相同；或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｏ和ｐ各自独立地表示２、３或４；　　　　Ｒ↑［５］表示氢原子、氟原子、三氟甲基、羟基、甲酰胺基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］烷基...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小原义夫，生赖一彦，柳原一史，繁田幸宏，塚越透，山下徹，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]