二苯并环庚烯化合物制造技术

本发明专利技术公开了通式（Ⅰ）所示的二苯并环庚烯化合物或其药理上可接受的盐，以及以它们为有效成分、除了具有强力的白三烯Ｄ↓［４］拮抗作用外，还具有白三烯Ｃ↓［４］拮抗作用以及白三烯Ｅ↓［４］拮抗作用并且作为抗哮喘药、抗变态反应药以及抗炎药有效的药物组合物，式中：Ｒ↑［１］表示氢原子、卤原子等；Ｒ↑［２］表示氢原子、卤原子等；Ａ表示含有１～３个选自由氮原子、氧原子及硫原子构成一组中的杂原子的５员或６员芳香杂环基等，该芳香杂环基，作为取代基可以具有卤原子、硝基等；Ｂ表示式－ＣＨ＝ＣＨ－、式－ＣＨ↓［２］Ｏ－等；Ｙ表示作为取代基可以具有卤原子的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］亚烷基等；Ｚ表示可以被保护的羧基等；ｍ表示１～４的整数；ｎ表示１～３的整数；＊表示单键或双键。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种除了具有强力的白三烯D4拮抗作用外，还具有白三烯C4拮抗作用以及白三烯E4拮抗作用并且作为抗哮喘药、抗变态反应药以及抗炎药有效的二苯并环庚烯化合物或其药理上可接受的盐。
技术介绍
作为具有与本专利技术相同的白三烯D4拮抗作用并且具有与本专利技术化合物结构类似的化合物，例如已知有WO94/19345号公报中记载的化合物，另外，作为具有部分类似结构的化合物，已知有5-丙基]-1H-四唑(RG7152；J.Med.Chem.，33，1186(1990))、5-甲基]苯基]甲基]-1H-四唑(RG12525；J.Med.Chem.，33，1194(1990))、WO95/18107号公报中记载的化合物等。本专利技术人等对于具有强力的白三烯D4拮抗作用的同时，对于白三烯C4以及白三烯E4也有拮抗作用的化合物的合成与其药理作用，进行了长时间的研究，结果发现新型的二苯并环庚烯化合物具有优良的白三烯D4拮抗作用，并且平衡良好地具有白三烯C4及白三烯E4拮抗作用，同时具有高的安全性和优良的口服吸收性以及作用持久性，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术涉及通式(I)所示的二苯并环庚烯化合物或其药理上可接受的盐， 式中R1表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基甲酰基、甲酰基、羧基、1H-四唑-5-基、C1～C4烷基、氟代C1～C4烷基、羟基C1～C4烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷氧基、氟代C1～C4烷氧基、C1～C4烷基硫基、C1～C4烷基亚磺酰基或C1～C4烷基磺酰基；R2表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；A表示含有1～3个选自由氮原子、氧原子及硫原子构成一组中的杂原子的5员或6员芳香杂环基或这些芳香杂环基与苯环稠合的芳香杂稠环基，该芳香杂环基或芳香杂稠环基，作为取代基可以具有卤原子、硝基、氰基、C1～C4烷基、氟代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟代C1～C4烷氧基、C1～C4烷基硫基或C3～C4亚烷基；B表示式-CH＝CH-、式-CH2O-、式-CH2CH2-、式-CH2S-、式-OCH2-或式-SCH2-；X表示氧原子、硫原子、亚甲基或＝CH-；Y表示作为取代基可以具有卤原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基的C1～C10亚烷基或式(a)基 其中，式中o、p各自表示0～2的整数，q表示1～4的整数；Z表示可以被保护的羧基、1-H-四唑-5-基、式-NH-SO2-R3-或式-CO-NH-SO2-R3-式中R3表示C1～C4烷基、氟代C1～C4烷基或作为取代基可以具有卤原子、C1～C4烷基、氟代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟代C1～C4烷氧基、硝基或氰基的苯基；m表示1～4的整数，在m为2以上时，R1可以相互不同；n表示1～3的整数，在n为2以上时，R2可以相互不同； 表示单键或双键。具体实施例方式在以所述通式(I)所示的化合物中，作为R1的卤原子，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子，更优选氟原子或氯原子。作为R1的C1～C4烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基式的直链状或支链状的C1～C4烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选甲基或乙基，特别优选甲基。作为R1的氟代C1～C4烷基，例如可以举出氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基或4-氟丁基式的以1～3个氟原子取代的直链状或支链状的C1～C4烷基，优选氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-氟乙基，更优选氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基，特别优选二氟甲基或三氟甲基。作为R1的羟基C1～C4烷基，例如可以举出羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基或4-羟基丁基式的以羟基取代的直链状或支链状的C1～C4烷基，优选羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基，更优选羟甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基或1-羟基丙基，特别优选基甲基或1-羟基-1-甲基乙基。作为R1的C2～C4链烯基，例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基式的直链状或支链状的C2～C4链烯基，优选乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基或2-甲基-1-丙烯基，更优选乙烯基、1-丙烯基或烯丙基，特别优选乙烯基。作为R1的C2～C4炔基，例如可以举出乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基式的直链状的C2～C4炔基，优选乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基，更优选乙炔基或1-丙炔基，特别优选乙炔基。作为R1的C1～C4烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基式的直链状或支链状的C1～C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，更优选甲氧基或乙氧基，特别优选甲氧基。作为R1的氟代C1-C4烷氧基，例如可以举出氟代甲氧基、二氟甲氧基，三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基或4-氟丁氧基式的被1～3个氟原子取代的直链或支链C1-C4烷氧基，优选氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2-氟乙氧基，更优选氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别优选二氟甲氧基或三氟甲氧基。作为R1的C1-C4烷基硫基，例如可以举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基式的直链或支链C1-C4烷基硫基，优选甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基或异丙基硫基，更优选甲基硫基或乙基硫基，特别优选甲基硫基。作为R1的C1-C4烷基亚磺酰基，例如可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基式的直链或支链C1-C4烷基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基或异丙基亚磺酰基、更优选甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基，特别优选甲基亚磺酰基。作R1的C1-C4烷基磺酰基，例如可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基磺酰基式的直链或支链C1-C4烷基磺酰基，优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或异丙基磺酰基，更优选甲基磺酰基或乙基磺酰基，特别优选甲基磺酰基。尤其，作为通式(I)中的R1，优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、硝基、氰基、氨基甲酰基、甲酰基、羧基、1H-四唑-5-基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代甲基、二氟甲基，三氟甲基、2-氟乙基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、乙烯基、1-丙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、甲氧基，乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）所示的二苯并环庚烯化合物或其药理上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｒ↑［１］表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基甲酰基、甲酰基、羧基、１Ｈ－四唑－５－基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、氟代Ｃ↓［１］～Ｃ↓ ［４］烷基、羟基Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、氟代Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基硫基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基亚磺酰酰基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基磺酰基；Ｒ↑［２］表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基；Ａ表示含有１～３个选自由氮原子、氧原子及硫原子构成一组中的杂原子的５员或６员芳香杂环基或这些芳香杂环基与苯环稠合的芳香杂稠环基，该芳香杂环基或芳香杂稠环基，作为取代基可以具有卤原子、硝基、氰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、氟代Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、氟代Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基硫基或Ｃ↓［３］～Ｃ↓［４］亚烷基；Ｂ表示式－ＣＨ＝ＣＨ－、式－ＣＨ↓［２］Ｏ－、式－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、式－ＣＨ↓［２］Ｓ－、式－ＯＣＨ↓［２］－或式－ＳＣＨ↓［２］－；Ｘ表示氧原子、硫原子、亚甲基或＝ＣＨ－；Ｙ表示作为取代基可以具有卤原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］亚烷基或式（ａ）基＊＊＊（ａ）其中，式中ｏ、ｐ各自表示０～２的整数，ｑ表示１～４的整数；Ｚ表示可以被保护的羧基、１－Ｈ－四唑 －５－基、式－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［３］－或式－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［３］－式中Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、氟代Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基或作为取代基可以具有卤原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、氟代Ｃ↓［ １］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、氟代Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、硝基或氰基的苯基；ｍ表示１～４的整数，在ｍ为２以上时，Ｒ↑［１］可以相互不同；ｎ表示１～３的整数，在ｎ为２以上时，Ｒ↑［２］可以相互不同；＊表示单 键或双键。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黑木良明，上野均，胜部哲嗣，川口哲男，冈成荣治，田中一郎，田中正幸，萩原昌彦，
申请(专利权)人：宇部兴产株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]