氨基醇衍生物及其加成盐以及免疫抑制剂制造技术

通式（１）表示的氨基醇衍生物（具体例：（±）－２－氨基－５－［４－（３－苯甲氧基苯硫基）－２－氯苯基］－２－甲基戊烷－１－醇）是具有优良的免疫抑制作用，而且副作用少的氨基醇衍生物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为免疫抑制剂有用的氨基醇衍生物及其加成盐以及其水合物。
技术介绍
(专利文献1)WO9408943号说明书(专利文献2)特开平9-2579602号公报(专利文献3)WO0206268号说明书(专利文献4)特开平2002-53575号公报(专利文献5)特开平2002-167382号公报免疫抑制剂作为风湿性关节炎、肾炎、变形性膝关节炎、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病和炎症性肠疾病等慢性炎症性疾病、哮喘、皮炎等变应性疾病的治疗药在多方面得到利用。特别是随着医疗技术的进步，近年来开始大量实施组织或脏器等的移植手术，在医疗现场能否很好地控制移植后的排斥反应决定着移植的成败，免疫抑制剂在这一领域也发挥着非常重要的作用。在脏器移植时，一直使用硫唑嘌呤和霉酚酸mofetil代表的代谢拮抗剂、环孢菌素A和藤霉素代表的神经贮钙蛋白抑制剂、氢化泼尼松代表的皮质类固醇。但是，这些药物的效果并不充分，而且为了避免肾障碍等严重的副作用，有的必须监测药物的血药浓度，在其效果和副作用方面，未必令人满意。而且，为了减轻免疫抑制剂的副作用，得到充分的免疫抑制作用，使用作用机理不同的多种药物的多种药物联用疗法较为一般，因而希望开发具有与上述免疫抑制剂不同的作用机理的新型药物。本专利技术人为了解决这一课题，着眼于2-氨基-1-乙醇衍生物，进行了新型免疫抑制剂的探索。作为免疫抑制剂，(专利文献1)、(专利文献2)公开了2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，但并不知道本专利技术的特征，即具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的2-氨基-1-乙醇衍生物显示优良的免疫抑制效果。另外，在(专利文献3)、(专利文献4)、(专利文献5)中，作为免疫抑制剂公开了氨基醇衍生物，但是与本申请化合物的结构不同。
技术实现思路
本专利技术所要解决的课题在于提供具有优良的免疫抑制作用，而且副作用少的氨基醇衍生物。本专利技术人对作用机理与代谢拮抗剂和神经贮钙蛋白抑制剂不同的免疫抑制剂进行了悉心研究，结果发现与迄今为止已知的免疫抑制剂结构不同的新型的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基醇衍生物，特别是一个芳基的对位具有含氨基醇基的碳链，另一个芳基的间位具有取代基的化合物具有强效的免疫抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术是一种以氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物中至少一种以上作为有效成分的免疫抑制剂，其特征在于，该氨基醇衍生物用通式(1)表示。 专利技术的最佳实施方式更详细地说，本专利技术涉及一种免疫抑制剂，以特征在于用通式(1a)表示的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐，以及特征在于用通式(1b)表示的氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐及其水合物中至少一种以上作为有效成分。 本专利技术的上述通式(1)、通式(1a)和通式(1b)是新型化合物。本专利技术的通式(1)表示的化合物的药理学允许的盐，可以例举盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐等酸加成盐。另外，在本专利技术的通式(1)中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，“碳原子数1～4的低级烷基”、“碳原子数1～4的低级烷氧基”、“碳原子数1～4的低级烷硫基”、“碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基”、“碳原子数1～4的低级烷基磺酰基”等的“低级烷基”，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等直链或支链的碳原子数1～4的烃。“可以具有取代基的苯氧基”、“可以具有取代基的芳烷基”、“可以具有取代基的苯甲酰基”、“可以具有取代基的苯甲基”，可以例举在苯环上的任意位置具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基的基团。“芳烷基”、“芳烷氧基”的“芳烷基”，可以例举苯甲基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基。另外，“碳原子数1～5的低级脂肪族酰基”，可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等直链或支链的碳原子数1～5的低级脂肪族酰基。“碳原子数2～4的低级烯基”，可以例举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-丁烯基等具有不饱和双键的碳原子数2～4的烃。“碳原子数2～4的低级炔基”，可以例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等具有不饱和三键的碳原子数2～4的烃。根据本专利技术，上述通式(1)表示的化合物中，R4、R6、R7为氢原子的化合物，即通式(1c)表示的化合物，例如可以按照以下所示的路径制备。 合成路径1 在合成路径1中，通式(3)表示的化合物可以通过使通式(2)表示的化合物与通式(7)表示的化合物在碱存在下作用进行制备(步骤A)。 反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、醇化钠、醇化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。在合成路径1中，通式(4)表示的化合物可以通过将上述通式(3)表示的化合物水解进行制备(步骤B)。 反应可以在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMF、DMSO等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下进行。另外，优选使氢氧化钾在乙醇溶剂中在50℃下作用的方法。在合成路径1中，通式(5)表示的化合物可以通过使上述通式(4)表示的化合物进行Curtius重排制备(步骤C)。 反应可以采用将羧基转变成氨基甲酸酯的一般方法，例如使用氯碳酸乙酯和NaN3的方法，优选将二苯基磷酸叠氮化物(DPPA)在三乙胺等碱的存在下，在苯或甲苯溶剂中加热搅拌后，加入甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等低级醇，继续加热搅拌，或者可以仅使用低级醇作为反应溶剂，在加热搅拌下，优选加热回流下进行。在合成路径1中，通式(6)表示的化合物可以通过将上述通式(5)表示的化合物还原进行制备(步骤D)。 反应可以使用硼烷(BH3)或9-硼二环壬烷(9-BBN)等烷基硼烷衍生物、氢化二异丁基铝((iBu)2AlH)、硼氢化钠(NaBH4)、氢化铝锂(LiAlH4)等金属氢络合物，优选使用硼氢化锂(LiBH4)，使用THF、1，4-二氧六环或乙醇、甲醇等作为反应溶剂，在反应温度0℃～加热回流下，优选常温下进行。在合成路径1中，上述通式(1c)表示的化合物可以通过将上述通式(6)表示的化合物酸分解或水解进行制备(步骤E)。反应可以使之在醋酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等无机酸或有机酸中，或者与甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六环、乙酸乙酯等有机溶剂的混和溶液中作用，在反应温度0℃～常温下进行。或者可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱的存在下，在反应温度0℃～加热回流下，优选80℃～100℃下进行。在合成路径1中，通式(6’)表示的化合物可以通过将上述通式(3)表示的化合物还原进行制备(步骤D’)。 反应可以使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基醇衍生物、其光学异构体及药理学允许的盐以及其水合物，其特征在于，该氨基醇衍生物用通式（１）表示。＊＊＊（１）［式中，Ｒ↓［１］表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数１～４的低级烷基、芳烷基、碳原子数１～４的低级烷氧基、 可以具有取代基的苯氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、碳原子数１～４的低级烷硫基、碳原子数１～４的低级烷基亚磺酰基、碳原子数１～４的低级烷基磺酰基，Ｒ↓［２］表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数１～４的低级烷基、芳烷基、碳原子数１～４的低级烷氧基、芳烷氧基，Ｒ↓［３］表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、碳原子数１～４的低级烷氧基、苯甲氧基、碳原子数１～４的低级烷基、碳原子数１～４的低级烷硫基，Ｒ↓［４］表示氢原子、碳原子数１～４的低级烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基、碳原子数１～５的低级脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，Ｒ↓［５］表示氢原子、一卤代甲基、碳原子数１～４的低级烷基、碳原子数１～４的低级烷氧基甲基、碳原子数１～４的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数２～４的低级烯基、碳原子数２～４的低级炔基，Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］相同或不同，表示氢原子、碳原子数１～４的低级烷基，Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］，ｎ表示１～４的整数］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：河野靖志，田中清照，栗山和彦，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]