本发明专利技术涉及一组氢化诺卜醇取代的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物，其为人类ＯＲＬ１（伤害感受蛋白）受体的激动剂。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备，含有药理学活性量的这些新苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物中的至少一种作为活性成分的药物组合物，以及这些药物组合物在治疗涉及ＯＲＬ１受体的病症中的用途。本发明专利技术涉及通式（１）的化合物：图中的符号具有说明书中所给出的含义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一组氢化诺卜醇取代的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物，其为人类ORL1(伤害感受蛋白)受体的激动剂。本专利技术还涉及这些化合物的制备，含有药理学活性量的这些新苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物中的至少一种作为活性成分的药物组合物，以及这些药物组合物在治疗涉及ORL1受体的病症中的用途。‘类阿片样物质受体1’(ORL1)受体从人类cDNA库中鉴别出来。已确定这种‘孤儿受体’与μ-，κ-和δ-阿片样物质受体具有近的同源性(Mollereau等人，FEBS Lett.，341，33-38，1994；Bunzow等人，FEBS Lett.，347，284-288，1994)。尽管其与阿片样物质受体具有接近的序列和结构相似性，但传统的阿片样物质受体配体不与ORL1受体相互作用。在1995年，从脑的提取物中提纯得到了一种17-氨基酸神经肽，随后其被证明是G蛋白耦合的ORL1受体的天然配体(Reinscheid等人，Science，270，792-794，1995；Meunier等人，Nature，377，532-535，1995)。这种肽被命名为orphanin FQ或伤害感受蛋白，它不与三个传统的阿片样物质受体结合。这些发现引发了对于ORL1受体的功能性作用和其新配体的深入研究。这导致了数百篇文献的公开，包括一些综述(见例如，Grond等人，Anaesthesist，51，996-1005，2002)，和许多专利申请，其中描述了在药效和选择性(ORL-1对μ-阿片剂)方面不同的肽和非肽配体。由于μ-阿片剂受体广泛地分布于全身，缺少选择性可导致一系列不希望的类阿片剂的副作用，例如镇静，呼吸压抑，耐受性和依赖性(Drug News Perspect，14，335，2001)。六篇与ORL1有关的专利申请涉及苯并咪唑酮衍生物WO 98/54168，WO 99/36421，WO 00/006545，WO 00/08013，WO 01/39775和US 20020128288。与本专利技术最接近的现有技术是WO 01/39775。然而，其中所描述的苯并咪唑酮衍生物似乎不能满足对于有用的基于ORL1的治疗剂通常被认为重要的标准。它们的特点在于(1)温和的药效(与ORL1受体亲合性在166-1252nM的范围内)；(2)没有对μ-阿片剂受体的选择性(亲合性在19-457nM的范围)；(3)没有口服后有效性的证据，和(4)没有CNS-有效性的证据。令人惊讶地，现已发现在一系列氢化诺卜醇基取代的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物中，一组化合物显示出具有非常高的对人类ORL1受体的亲合性。而且，这些化合物显示了相对于μ-阿片剂受体出色的ORL1受体选择性，口服给药后可容易地起效并可通过血脑屏障。本专利技术涉及通式(1)的化合物 其中R1代表H，烷基(1-6C)，烷基(1-3C)环烷基(3-6C)，烷氧羰基(2-7C)或酰基(2-7C)，p分别代表-(CH2)o-和-(CH2)p-，条件是当A是部分不饱和的环时还可能是-CH-，且o和p独立地是0，1或2，R3，R4，R5和R6独立地代表氢，烷基(1-3C)，烷基(1-3C)-环烷基(3-6C)，CH2OH，或者(R3和R5)或(R3和R6)或(R4和R5)或(R4和R6)一起可以形成1到3个碳原子的亚烷基桥，条件是当o是2时，R3是氢，以及当p是2时，R5是氢，[]q表示-(CH2)q-，其中q是0到2的整数，和药理学可接受的盐和其前体药物。具有式(1)的所有化合物，消旋体，非对映体混合物和单独的立体异构体都属于本专利技术。因此其中在潜在的不对称碳原子上的取代基是R-构型或S-构型的化合物都属于本专利技术。前体药物，即当通过任何已知途径对人给药后代谢为式(1)化合物的化合物，也属于本专利技术。特别地，本专利技术涉及具有一级或二级氨基或羟基的化合物。这样的化合物可以与有机酸反应得到具有式(I)的化合物，其中存在另外的、可在给药后容易地除去的基团，例如但不局限于脒，烯胺，曼尼希碱，羟基亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯氨酮。前体药物是一种非活性化合物，当被吸收时其转变为活性的形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，F.D.King编，第216页)。本专利技术特别涉及具有式(1)的化合物，其中A是饱和的环，R1代表氢，烷基(1-3C)，或酰基(2-4C)，R3，R4，R5和R6独立地代表氢或烷基(1-3C)，或者(R3和R5)或(R3和R6)或(R4和R5)或(R4和R6)一起可以形成具有1到3个碳原子的亚烷基桥，条件是当o是2时，R3是氢，和当p是2时，R5是氢，且R2，m，n，o，p和q具有上面所给出的含义。更特别地，本专利技术涉及具有式(1)的化合物，其中A是饱和的环，m＝0，n＝0或1，o＝1，p＝1，q＝0，R1＝H或乙酰基，R2代表卤素，CF3，烷基(1-3C)，氨基，羟基，氰基，OCH3或OCF3，R3，R4，R5和R6独立地代表氢或烷基(1-2C)，或者(R4和R6)一起可以形成具有1到2个碳原子的亚烷基桥。更优选的是具有式(2)的化合物和其所有立体异构体。 本专利技术的化合物和它们的盐可以根据以下所述的通用路线得到。 该通用路线的原料化合物是如下得到的苯并咪唑酮(m＝0)可以根据描述于J.Med.Chem.，30，814-819，1987和WO 99/36421(Pfizer)中的方法合成。喹唑啉酮(m＝1)可以根据Chem.Pharm.Bull.，33，1116-1128，1985合成。具有离去基团X(卤素，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯)的氢化诺卜醇衍生物可以由相应的醇按照标准方法合成。相应的醇可以如下合成·对于q＝0的顺式类似物，由(-)-β-蒎烯开始合成，如J.Amer.Chem.Soc.，68，638，1946和US专利2,427,343和2,427,345所述·对于q＝0的反式类似物，由反式-桃金娘烷醇开始合成，如Bull.Soc.Chim.Fr.，196，1958所述，或通过一种略作改变的方法(醇的溴化，氰基替代，转化为乙基酯和还原成所需要的醇)合成·对于q＝1或2的顺式和反式类似物，通过如q＝0的反式类似物合成所述的一轮或两轮类似的同系化方法，由反式-桃金娘烷醇合成。药学可接受的盐可以用本领域熟知的标准方法得到，例如通过将本专利技术的化合物与适宜的酸，例如无机酸如盐酸，或有机酸混合。通式(1)的本专利技术化合物及其盐具有ORL1激动剂活性。它们可用于治疗其中涉及ORL1受体的病症，或可以通过ORL1受体的控制来治疗的病症。例如可用于急性和慢性疼痛状况，中枢神经系统障碍，尤其是但不局限于改善下列疾病的症状焦虑和紧张障碍，抑郁，各种形式的癫痫，中风，以认知和记忆的损伤为特征的障碍如阿尔兹海默病，克-雅氏病，享廷顿病，帕金森病，神经复原(外伤后脑病变)；急性脑或脊髓损伤，与物质有关的障碍，包括物质使用障碍(如依赖性和滥用)和物质诱导的障碍(如物质戒除)；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；胃肠障碍，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(局限性回肠炎和溃疡性本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（１）的化合物：＊＊＊（１）其中：Ｒ↓［１］代表Ｈ，烷基（１－６Ｃ），烷基（１－３Ｃ）环烷基（３－６Ｃ），烷氧羰基（２－７Ｃ）或酰基（２－７Ｃ），［］↓［ｍ］表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ是０或１，Ｒ↓［２］代表卤素，ＣＦ↓［３］，烷基（１－６Ｃ），烷基（１－３Ｃ）环烷基（３－６Ｃ），苯基，氨基，氨基烷基（１－３Ｃ），烷基（１－３Ｃ）氨基，二烷基（１－３Ｃ）氨基，氰基，氰基烷基（１－３Ｃ），羟基，羟烷基（１－３Ｃ），（１－３Ｃ）烷氧基，ＯＣＦ↓［３］，酰基（２－７Ｃ），三氟乙酰基，氨基羧基，（１－３Ｃ）烷基磺酰基或三氟甲基磺酰基，和ｎ是０－４的整数，条件是当ｎ是２，３或４时，Ｒ↓［２］取代基可以是相同或不同的，Ａ是饱和或部分不饱和的环，［］↓［ｏ］和［］↓［ｐ］分别代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，条件是当Ａ是部分不饱和的环时还可能是－ＣＨ－，且ｏ和ｐ独立地是０，１或２，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地代表氢，烷基（１－３Ｃ），烷基（１－３Ｃ）－环烷基（３－６Ｃ），ＣＨ↓［２］ＯＨ，或者（Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］）或（Ｒ↓［３］和Ｒ↓［６］）或（Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］）或（Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］）一起可以形成１到３个碳原子的亚烷基桥，条件是当ｏ是２时，Ｒ↓［３］是氢，以及当ｐ是２时，Ｒ↓［５］是氢，［］↓［ｑ］表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，其中ｑ是０到２的整数，其所有的立体异构体，以及药理学可接受的盐和前体药物，前体药物是式（１）化合物的衍生物，其中存在可在给药后容易地除去的基团，例如脒，烯胺，曼尼希碱，羟基亚甲基衍生物，Ｏ－（酰氧基亚甲基氨基甲酸酯）衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯氨酮。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JAJ登哈尔托赫，S戴维，D雅斯朗，GJM范沙伦贝格，HH范斯特伊芬贝赫，T图因斯特拉，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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